Chromosomal aberration detection in FFPE tissue using proximity ligation sequencing
使用邻近连接测序检测 FFPE 组织中的染色体畸变
基本信息
- 批准号:10759887
- 负责人:
- 金额:$ 85.83万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-09-25 至 2025-08-30
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AddressBiological MarkersBiopsyCell LineCell SurvivalCharacteristicsChromatinChromosome abnormalityChromosomesClinicalCommercial gradeComplexCytogeneticsDNADataData SetDecision MakingDetectionDevelopmentDiagnosisDiagnosticFormaldehydeFormalinFreezingFundingFutureGenomic DNAGenomic SegmentGenomicsGoalsGrantHi-CHydration statusIndustrializationInvestigationKaryotype determination procedureLettersLibrariesLigationLiquid substanceMalignant NeoplasmsMapsMethodologyMethodsModernizationMolecular WeightNatureOnline SystemsOpticsOrganic solvent productParaffin EmbeddingPerformancePhaseProcessPrognostic MarkerProtocols documentationRecoveryReportingReproducibilityResearchResearch PersonnelResolutionResourcesSamplingServicesSignal TransductionSingle Nucleotide PolymorphismSmall Business Innovation Research GrantSolid NeoplasmSpecimenStratificationSystemTechnologyTestingTimeTissue EmbeddingValidationbiomarker discoveryblood neoplasmchromosome conformation captureclinically relevantcohortcomputational platformcostdesigndiagnostic biomarkergenome analysisimprovedinformatics toolinsertion/deletion mutationnext generation sequencingnovel strategiespre-clinicalpreservationprognosticsuccesstumorvirtual
项目摘要
ABSTRACT
The detection of chromosomal aberrations is a frontline diagnostic for the spectrum of blood neoplasms.
Chromosomal aberrations, such as translocations, inversions, deletions and insertions, have been historically
identified using cytogenetic methods or more recently through application of long read sequencing or optical
mapping technologies. These methods have been less applicable in solid tumor research and diagnostics
because they require either viable cells or high-molecular weight DNA. The vast majority of solid tumor
biopsies are stored in formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) blocks, a process that highly fragments
genomic DNA. In this proposal we describe a low-cost and scalable method compatible with FFPE tissue that
enables the detection of chromosomal aberration using proximity ligation sequencing.
Proximity ligation methods such as chromosome conformation capture (3C) and Hi-C can be used to order and
orient segments of genomes, reconstructing end-to-end chromosome sequences. When a sequence deviates
from the expected order or orientation, such as is in the case of chromosomal aberrations, the sequence
appears as an obvious off-diagonal signal on a Hi-C heatmap, making identification of chromosomal
abnormalities an automatable process.
We propose to apply proximity ligation as a cytogenomic method to detect the breadth of chromosomal
aberrations at high resolution and low cost. This proposal outlines a path to a commercially available product
and service, which will establish a highly validated method for use in research and eventually in a diagnostic
setting. This will be accomplished by 1) designing an easy to use FFPE Hi-C protocol amenable to multiwell
plate handling, 2) building a robust automated platform to reproducibly call chromosome aberrations from Hi-C
data, and 3) proving the validity and reproducibility of these methods on real world sample. The result of these
efforts will be a new cancer cytogenetics methodology called Karyotyping by SequencingTM (KBS).
抽象的
染色体畸变的检测是血液肿瘤谱系的一线诊断。
染色体畸变,例如易位、倒位、缺失和插入,在历史上一直是
使用细胞遗传学方法或最近通过应用长读长测序或光学方法鉴定
测绘技术。这些方法在实体瘤研究和诊断中不太适用
因为它们需要活细胞或高分子量 DNA。绝大多数实体瘤
活检样本储存在福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 块中,该过程会高度碎片化
基因组DNA。在本提案中,我们描述了一种与 FFPE 组织兼容的低成本且可扩展的方法,
能够使用邻近连接测序检测染色体畸变。
染色体构象捕获 (3C) 和 Hi-C 等邻近连接方法可用于排序和
定向基因组片段,重建端到端染色体序列。当顺序出现偏差时
从预期的顺序或方向,例如在染色体畸变的情况下,序列
在 Hi-C 热图上显示为明显的非对角信号,从而可以识别染色体
异常情况是一个自动化过程。
我们建议应用邻近连接作为细胞基因组方法来检测染色体的宽度
高分辨率和低成本的像差。该提案概述了商业化产品的路径
和服务,这将建立一种高度验证的方法,用于研究并最终用于诊断
环境。这将通过以下方式实现:1) 设计易于使用的适用于多孔的 FFPE Hi-C 协议
板处理,2) 构建强大的自动化平台,以可重复地从 Hi-C 调用染色体畸变
数据,3)证明这些方法在现实世界样本上的有效性和可重复性。这些结果
我们的努力将是一种新的癌症细胞遗传学方法,称为 Karyotyping by SequencingTM (KBS)。
项目成果
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