Mechanisms of unusual enzymes in the biosynthesis of a copper-containing antibiotic
含铜抗生素生物合成中异常酶的机制
基本信息
- 批准号:10707436
- 负责人:
- 金额:$ 30.67万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-09-20 至 2026-08-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AminesAnabolismAntibioticsBindingBiomedical EngineeringCarbonCatalysisChemical StructureChemistryCollaborationsCopperCysteineDataDecarboxylationDioxygenasesDrug Metabolic DetoxicationElectron Spin Resonance SpectroscopyEngineeringEnzyme KineticsEnzymesEquilibriumExcisionExhibitsFamilyFormatesFumaratesHemeHydrogenIndustrializationInfectionInvestigationIonsIronLiftingLigand BindingLigandsLyaseMedicineMetal Ion BindingMetalsMicrobeMonitorMulti-Drug ResistanceN hydroxylationNatural ProductsNatureNitric OxideNosocomial InfectionsOximesOxygenOxygenasesPathway interactionsPharmacologic SubstancePlayProductionPseudomonas aeruginosaReactionRecyclingReducing AgentsRoentgen RaysSiderophoresSpectrum AnalysisStructureSulfurSynthesis ChemistryTestingVariantVirulenceWorkabsorptionadenylosuccinate lyaseanalogcarboxylatecarboxylationcollegeenzyme mechanismfluopsinhuman pathogeninnovationinsightmicroorganismnovelpathogenpathogenic bacteriasmall moleculestoichiometrystructural biologysynthetic biologytool
项目摘要
Abstract
Enzymes are powerful biocatalysts that may be repurposed for efficient and sustainable synthesis
of industrial and pharmaceutical compounds. Identifying novel enzyme-catalyzed reactions and
understanding their catalytic mechanisms is essential for expanding the biocatalytic toolbox. We
have recently discovered a unique copper-containing antibiotic, fluopsin C, which is produced by
Pseudomonas aeruginosa, a leading cause of multidrug-resistant nosocomial infections. By
studying how P. aeruginosa makes fluopsin C, we identified an unusual biosynthetic pathway that
involves novel enzyme chemistry. For instance, two iron-dependent enzymes of a new heme-
oxygenase-like enzyme family catalyze a carbon excision and an oxidative decarboxylation and
N-hydroxylation respectively. Two lyases of the adenylosuccinate lyase enzyme family exhibit
novel activities of making and breaking carbon-sulfur bonds respectively. The chemistries we
identified have expanded the catalytic capabilities of these enzyme families. We hypothesize that
the fluopsin C biosynthetic enzymes use novel catalytic mechanisms and can be repurposed or
engineered to generate new molecules. To test this hypothesis, we will use a combination of
enzyme kinetics, structural biology, spectroscopy, and synthetic chemistry tools, with a focus on
three enzymes in fluopsin C biosynthesis. Studies of these distinct enzymes will advance the
fundamental understanding of how their respective enzyme family catalyzes diverse chemistry.
Defining the mechanisms and substrate scope of the enzymes will allow them to be further
explored for biocatalytic use.
抽象的
酶是强大的生物催化剂,可以重新用于高效和可持续的合成
工业和药物化合物。识别新的酶催化反应和
了解它们的催化机制对于扩展生物催化工具箱至关重要。我们
最近发现了一种独特的含铜抗生素,fluopsin C,它是由
铜绿假单胞菌,多重耐药医院感染的主要原因。经过
通过研究铜绿假单胞菌如何产生氟视蛋白 C,我们发现了一种不寻常的生物合成途径
涉及新颖的酶化学。例如,一种新血红素的两种铁依赖性酶
加氧酶样酶家族催化碳切除和氧化脱羧
分别为N-羟基化。腺苷琥珀酸裂解酶家族的两种裂解酶表现出
分别形成和破坏碳硫键的新活性。我们的化学
已鉴定出扩大了这些酶家族的催化能力。我们假设
氟视蛋白 C 生物合成酶采用新颖的催化机制,可以重新利用或
被设计来产生新分子。为了检验这个假设,我们将使用以下组合
酶动力学、结构生物学、光谱学和合成化学工具,重点是
氟视素 C 生物合成中的三种酶。对这些不同酶的研究将推动
对各自酶家族如何催化不同化学反应的基本了解。
定义酶的机制和底物范围将使它们进一步
探索用于生物催化用途。
项目成果
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专著数量(0)
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