Studying Aggregation in Neurodegenerative Disease using Synthetic Proteins

使用合成蛋白质研究神经退行性疾病中的聚集

基本信息

  • 批准号:
    10735475
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 182.59万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-02-15 至 2026-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Summary/Abstract Protein misfolding and aggregation to form fibrils are common features of neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and related diseases such as PD with dementia (PDD), dementia with Lewy Bodies (DLB), and multiple system atrophy (MSA). Drugs that reverse or block protein aggregation, combined with early diagnosis, provide the prospect for a cure that preserves the patient's memories, personality, and control of bodily function. To design such drugs and diagnostic agents, one must understand the process of aggregation within neurons and propagation to “infect” new neurons in order to identify the most relevant targets for imaging and intervention. Our study will focus on the accumulation of fibrillar aggregates of α-synuclein (αS), commonly associated with PD, and tau, commonly associated with AD. In many cases, copathology of αS and tau is observed, blurring the classical boundaries between these diseases and demanding a more detailed understanding of aggregation mechanisms. Tau and αS are both meta-stable proteins that can form toxic oligomers and fibrillar aggregates under pathological conditions, including states of aberrant oxidative stress or post-translational modification (PTM). However, in spite of much study, the causes of tau coaggregation under pathological conditions remain unclear. We will investigate the molecular basis for tau fibril seeding by select αS fibril strains. Specifically, we will test two hypotheses: 1) Direct physical interactions between αS fibrils and tau monomers lead to tau aggregation; and 2) αS fibrils cause changes in cell signaling and/or mitochondrial function that indirectly trigger tau aggregation. In order to probe these hypotheses and determine their relative impact, we will perform cell-based studies in which tau aggregation is seeded with in vitro pre-formed fibrils (PFFs) or amplified, seeded fibrils (ASFs) templated from AD, PDD, DLB, or MSA patient material. Probes attached to αS, tau, and other key proteins will be used to track localization in fluorescence microscopy studies and identify physical proximity using photocatalytic labeling. This will allow us to determine how αS fibril interactions in cells lead to tau aggregation by first identifying the relevant proteins as well as their PTMs, and then observing their colocalization with live cell imaging using non-perturbing fluorescent amino acid tags. Our studies will draw important connections between AD related diseases (ADRDs), which typically feature tau pathology, and the synucleinopathies, PDD, DLB, and MSA. These findings will provide key mechanistic insight into ADRD/PD comorbidities and have the potential to identify new therapeutic targets that can prevent the triggering of tau pathology in response to αS aggregation.
摘要/摘要 蛋白质错误折叠和聚集形成原纤维是神经退行性疾病的常见特征,包括 阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD) 及相关疾病,如帕金森病伴痴呆 (PDD)、 路易体痴呆 (DLB) 和多系统萎缩 (MSA) 逆转或阻断蛋白质的药物。 聚合与早期诊断相结合,为保留患者记忆的治愈提供了前景, 要设计此类药物和诊断剂,必须了解人格和身体功能的控制。 神经元内聚集和传播以“感染”新神经元的过程,以便识别最 我们的研究将集中于纤维状聚集体的积累。 α-突触核蛋白 (αS) 通常与 PD 相关,而 tau 通常与 AD 相关。 观察到 αS 和 tau 的共同病理学,模糊了这些疾病之间的经典界限,并且要求 对聚集机制有更详细的了解。Tau 和 αS 都是亚稳定蛋白。 在病理条件下形成有毒的低聚物和纤维状聚集体,包括异常氧化状态 然而,尽管进行了大量研究,tau 共聚集的原因仍然存在。 我们将通过研究 tau 原纤维播种的分子基础。 具体来说,我们将测试两个假设:1)αS 原纤维之间的直接物理相互作用。 tau 单体导致 tau 聚集;2) αS 原纤维导致细胞信号传导和/或线粒体发生变化 间接触发 tau 聚集的函数,以探究这些假设并确定它们的相关性。 影响,我们将进行基于细胞的研究,其中 tau 聚集体被植入体外预形成原纤维 (PFF) 或以 AD、PDD、DLB 或 MSA 患者材料为模板的扩增种子原纤维 (ASF)。 αS、tau 和其他关键蛋白将用于追踪荧光显微镜研究中的定位并识别 使用光催化标记进行物理接近,这将使我们能够确定细胞中 αS 原纤维的相互作用。 首先识别相关蛋白及其 PTM,然后观察它们的变化,从而导致 tau 聚集 我们的研究将利用非扰动荧光氨基酸标签与活细胞成像进行共定位。 AD 相关疾病 (ADRD)(通常以 tau 病理学为特征)与 这些发现将为 ADRD/PD 提供关键的机制见解。 并有可能确定新的治疗靶点来预防 tau 蛋白的触发 αS 聚集反应的病理学。

项目成果

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