The Role of YAP1:TEAD Enhancers in the Retinoic Acid-Regulatory Network of Cardiac Progenitors
YAP1:TEAD 增强剂在心脏祖细胞视黄酸调节网络中的作用
基本信息
- 批准号:10683794
- 负责人:
- 金额:$ 46.87万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-09-12 至 2024-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:22q11.2ATAC-seqAddressAdoptedAffectBindingBinding ProteinsBiological AssayBiopsyCardiacCardiac MyocytesCardiac developmentCause of DeathCell Differentiation processCell Fate ControlCellsChIP-seqChromatinCollaborationsComplexCongenital Heart DefectsCuesDataDefectDevelopmentDiGeorge SyndromeEchocardiographyEnhancersExposure toFrequenciesGenesGeneticGenetic TranscriptionGenomic approachGenotypeGoalsHeartHeart AtriumHistopathologyHomeostasisHumanIn VitroIncidenceInfantKnowledgeLeadMolecularMusMutationNuclear ReceptorsNutritionalPathway AnalysisPathway interactionsPatientsPhenotypePhosphotransferasesPopulationPropertyRecoveryResolutionRoleSeveritiesSignal PathwaySignal TransductionSteroidsStructural defectStructureStructure of sinus venosus of fetusTestingTretinoinVitamin AVitaminsapoAI regulatory protein-1cardiogenesiscofactorcongenital heart disorderdisease phenotypefunctional genomicsgenome-widehuman embryonic stem cellimprovedin vivoinduced pluripotent stem cellinsightmicroCTmouse modelnovelprogenitorrecruitresponsestem cellstooltranscription factor
项目摘要
ABSTRACT
Deciphering the molecular circuitries that guide cardiac progenitor cell (CPC) differentiation will contribute to
understand the causes of congenital heart disease (CHD). Vitamin A/Retinoic Acid (RA) signaling is a master
regulator of cell specification in the heart. RA induces posterior specification of the cardiac progenitor cells
(CPCs) of the Second Heart Field (pSHF), the pool that populates the atria and sinus venosus structures.
Consequently, VitaminA/RA deficiency and excess in this developmental window lead to structural
abnormalities in the heart. Thus, understanding the mechanisms that regulate RA signaling homeostasis is a
major goal in the heart field. Here, we adopted a functional genomic approach at single-cell resolution to
investigate the Retinoic Acid- regulatory network in human embryonic stem cell-derived CPCs (hESC-CPCs).
Our preliminary data suggest that the Hippo effectors YAP1 and TEAD4 are non-canonical effectors of RA
signaling critical for atrial cardiomyocyte differentiation. Our studies show that YAP deletion affects the
expression of RA-target genes and phenotypic properties of atrial cardiomyocytes (CMs). Furthermore, our
single-cell ATAC-seq analysis in WT versus YAP KO CPCs suggest that YAP facilitates accessibility of key
atrial transcription factors (TFs) to the chromatin, including MEIS2, HOXA1 and GATA6, supporting a pivotal
role of YAP in the TF composition of atrial enhancers (Aim1). Interestingly, our ongoing studies show that RA
signaling induces genome-wide de-novo recruitment of YAP:TEAD4 to atrial enhancers in CPCs,
independently of the activity of the Hippo-kinases. Our findings suggest that RA recruits YAP to the chromatin
through the RA-activated steroid nuclear receptor NR2F2. NR2F2 is a key RA-effector, that regulates the
acquisition of atrial lineages in hESC-CPCs and pSHF progenitors. Moreover human NR2F2 mutations lead to
CHD. Therefore, we will investigate a novel non-canonical function of YAP and TEAD4 as NR2F2 cofactors in
regulating atrial specification, highlighting the potential of YAP/TEAD as possible CHD modifiers (Aim2).
Accordingly, our ongoing studies in mouse models and iPSCs revealed that the 22q11.2 genetic deletion or
DiGeorge Syndrome (DGS) lead to the inactivation of YAP signaling. DGS is one of the main causes of human
CHD, which is largely attributed to the haploinsufficiency in TBX1 in concert with downstream pathways, such
as Vitamin A/RA. It has been shown that TBX1 loss in the SHF lead to unbalanced Vitamin A signaling, which
evokes in erratic specification of these cells and CHD. Therefore, YAP inactivation in DGS may contribute to
abnormal RA signaling in SHF cells and yet, CHD. Thus, we will examine whether restoring the activity of YAP
in a mouse model of DGS improves CHD phenotypes. Finally, in collaboration with the UCLA CHD Biocore, we
will validate the impact of the Retinoic Acid and YAP pathways in the phenotypes of biopsies of infants with
CHD and DGS (Aim3). Findings from these aims will provide novel mechanist insights of normal CPC
differentiation and into alterations that cause defective CPC differentiation in CHD.
抽象的
破译指导心脏祖细胞(CPC)分化的分子电路将有助于
了解先天性心脏病 (CHD) 的原因。维生素 A/视黄酸 (RA) 信号传导是大师
心脏细胞规范的调节者。 RA 诱导心脏祖细胞后部分化
第二心区 (pSHF) 的 (CPC),即填充心房和窦静脉结构的池。
因此,该发育窗口中维生素 A/RA 的缺乏和过量会导致结构性
心脏异常。因此,了解调节 RA 信号稳态的机制是一个关键
心脏领域的主要目标。在这里,我们采用单细胞分辨率的功能基因组方法来
研究人胚胎干细胞衍生的 CPC (hESC-CPC) 中的视黄酸调节网络。
我们的初步数据表明 Hippo 效应器 YAP1 和 TEAD4 是 RA 的非典型效应器
信号传导对心房心肌细胞分化至关重要。我们的研究表明,YAP 删除会影响
RA 靶基因的表达和心房心肌细胞 (CM) 的表型特性。此外,我们的
WT 与 YAP KO CPC 中的单细胞 ATAC-seq 分析表明,YAP 有助于关键的可及性
心房转录因子 (TF) 到染色质,包括 MEIS2、HOXA1 和 GATA6,支持关键的
YAP 在心房增强子 TF 组成中的作用 (Aim1)。有趣的是,我们正在进行的研究表明 RA
信号传导诱导 YAP:TEAD4 在全基因组范围内从头招募到 CPC 中的心房增强子,
独立于河马激酶的活性。我们的研究结果表明 RA 将 YAP 招募到染色质
通过 RA 激活的类固醇核受体 NR2F2。 NR2F2 是一个关键的 RA 效应子,调节
hESC-CPC 和 pSHF 祖细胞中心房谱系的获得。此外,人类 NR2F2 突变导致
冠心病。因此,我们将研究 YAP 和 TEAD4 作为 NR2F2 辅助因子的新非规范功能
调节心房规范,强调 YAP/TEAD 作为可能的 CHD 改良剂的潜力(目标 2)。
因此,我们对小鼠模型和 iPSC 正在进行的研究表明,22q11.2 基因缺失或
迪乔治综合症 (DGS) 会导致 YAP 信号传导失活。 DGS是人类造成疾病的主要原因之一
CHD,这很大程度上归因于 TBX1 与下游途径的单倍体不足,例如
如维生素 A/RA。研究表明,SHF 中 TBX1 的缺失会导致维生素 A 信号传导失衡,从而导致维生素 A 信号传导失衡。
引起这些细胞的不稳定规格和冠心病。因此,DGS 中 YAP 失活可能有助于
SHF 细胞中异常的 RA 信号传导,以及 CHD。因此,我们将检查是否恢复YAP的活性
在 DGS 小鼠模型中,DGS 可以改善 CHD 表型。最后,与加州大学洛杉矶分校 CHD Biocore 合作,我们
将验证视黄酸和 YAP 途径对患有以下疾病的婴儿活检表型的影响
CHD 和 DGS(目标 3)。这些目标的发现将为正常 CPC 提供新颖的机制见解
分化和改变导致 CPC 分化缺陷。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Concepcion Estaras其他文献
Concepcion Estaras的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Concepcion Estaras', 18)}}的其他基金
The Role of Hippo-Yap1 Signaling in Germ-layer Specification
Hippo-Yap1 信号在胚层规范中的作用
- 批准号:
10683241 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 46.87万 - 项目类别:
The Role of Hippo-Yap1 Signaling in Germ-layer Specification
Hippo-Yap1 信号在胚层规范中的作用
- 批准号:
10521817 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 46.87万 - 项目类别:
相似国自然基金
基于ATAC-seq策略挖掘穿心莲基因组中调控穿心莲内酯合成的增强子
- 批准号:
- 批准年份:2022
- 资助金额:33 万元
- 项目类别:地区科学基金项目
基于单细胞ATAC-seq技术的C4光合调控分子机制研究
- 批准号:
- 批准年份:2021
- 资助金额:30 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
基于ATAC-seq技术研究交叉反应物质197调控TFEB介导的自噬抑制子宫内膜异位症侵袭的分子机制
- 批准号:82001520
- 批准年份:2020
- 资助金额:24 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
人类胎盘合体滋养层形成分子机制及其与子痫前期发生关联的研究
- 批准号:31900602
- 批准年份:2019
- 资助金额:24.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
单细胞RNA和ATAC测序解析肌肉干细胞激活和增殖中的异质性研究
- 批准号:31900570
- 批准年份:2019
- 资助金额:24.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
Mechanisms of androgen-dependent Wolffian duct differentiation
雄激素依赖性沃尔夫管分化机制
- 批准号:
10633606 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 46.87万 - 项目类别:
A democratized platform for mapping the spatial epigenome in tissue
用于绘制组织空间表观基因组图谱的民主化平台
- 批准号:
10822023 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 46.87万 - 项目类别:
Multimodal omics approach to identify health to cardiometabolic disease transitions
多模式组学方法确定健康状况向心脏代谢疾病的转变
- 批准号:
10753664 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 46.87万 - 项目类别: