Identifying genetically driven gene dysregulation in Alzheimer's disease and related dementias using statistical data integration

使用统计数据整合识别阿尔茨海默病和相关痴呆症中遗传驱动的基因失调

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY Alzheimer’s disease (AD) and related dementias (ADRD) are highly heritable, severe, and complex brain disorders. Molecular profiling efforts of the brain have enabled us to understand more about how common variants may be associated with disease risk via regulating gene expression. However, the status quo as it pertains to the use of multiomics data for gene-trait association, is limited to independent transcriptome- and proteome-wide association studies. Here, we propose to: (1) additionally leverage epigenetic datasets and (2) apply a data-driven correlation-aware meta-analytic approach to integrate a wide range of brain cell-type and area specific imputed transcriptomes, proteomes and epigenomes. Our preliminary data suggest that this will greatly increase the power to identify genetically driven gene dysregulation associated with these disorders while controlling for the correlation between different genomic features. First, we will impute brain cell-type (based on FANS/FACS-sorted and single-nucleus data) and brain area (PFC, ACC, EC, STG, IFG) specific transcriptomes, proteomes and epigenomes for AD, frontotemporal lobar degeneration, and dementia with Lewy bodies. Secondly, for each disease, we will perform a data-driven correlation-aware meta-analysis of these imputed genomic features to identify key genes. Lastly, we will develop an open resource that provides for the rapid dissemination and open access to analyses and outcomes. To our knowledge, the proposed approach will result in the largest multiscale modeling of genetically driven gene dysregulation in the brain, will identify novel genes associated with dementias and will enable similar studies in other brain disorders as well.
项目概要 阿尔茨海默病 (AD) 和相关痴呆症 (ADRD) 是一种高度遗传、严重且复杂的大脑疾病 大脑的分子分析工作使我们能够更多地了解疾病的常见程度。 变异可能通过调节基因表达与疾病风险相关。然而,现状如此。 涉及使用多组学数据进行基因性状关联,仅限于独立的转录组和 在这里,我们建议:(1)另外利用表观遗传数据集和(2) 应用数据驱动的相关性元分析方法来整合广泛的脑细胞类型和 我们的初步数据表明,这将是区域特异性的估算转录组、蛋白质组和表观基因组。 极大地提高了识别与这些疾病相关的遗传驱动的基因失调的能力,同时 控制不同基因组特征之间的相关性。 首先,我们将估算脑细胞类型(基于 FANS/FACS 排序和单核数据)和脑区域 (PFC、ACC、EC、STG、IFG) AD、额颞叶的特异性转录组、蛋白质组和表观基因组 其次,对于每种疾病,我们都会进行数据驱动。 最后,我们将开发这些估算基因组特征的相关性荟萃分析,以识别关键基因。 一种开放资源,可以快速传播和开放获取分析和结果。 知识,所提出的方法将产生最大的遗传驱动基因的多尺度模型 大脑失调,将识别与痴呆症相关的新基因,并使类似的研究成为可能 其他脑部疾病也是如此。

项目成果

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