XRN2-DDX23 Cooperation in Avoiding R-loop-induced Genomic Instability
XRN2-DDX23 合作避免 R 环引起的基因组不稳定
基本信息
- 批准号:10654331
- 负责人:
- 金额:$ 35.56万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-08-18 至 2026-07-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:5&apos-exoribonucleaseAutoimmune DiseasesBindingBiochemicalBiologicalBiologyCell Cycle RegulationCell SurvivalCellsCodeDNADNA DamageDNA Double Strand BreakDNA RepairDNA replication forkDataDefectDetectionDiseaseDouble Strand Break RepairEnsureEnzymesExoribonucleasesGene SilencingGenesGenetic PolymorphismGenomeGenomic InstabilityGoalsHealthHomeostasisHumanHybridsImpairmentIndividualLinkMaintenanceMalignant NeoplasmsMalignant neoplasm of lungMediatingMetabolismMolecularMutationNeurodegenerative DisordersNonhomologous DNA End JoiningNuclearPathway interactionsPoly(ADP-ribose) PolymerasesProteinsRNARNA DegradationRNA HelicaseRNA Polymerase IIRNA metabolismRegulationResearchResearch ProposalsResolutionRibosomal RNARiskRoleSingle-Stranded DNASiteSourceSpliceosomesTestingU5 Small Nuclear Ribonucleoproteinaspartylglutamateenzyme deficiencygenetic informationgenome integritygenome-wideglutamylalaninehelicaseinnovationinsightmRNA Expressionnovelnucleic acid structurepreservationpreventprogramsreplication stressresponsesensortermination factortranscription terminationtransmission process
项目摘要
Project Summary
Compromised genomic integrity results in several debilitating diseases such as
neurodegenerative disorders, autoimmune diseases, and cancer. Persistent nucleic acid
structures containing RNA-DNA hybrids with a displaced single-stranded DNA (R-loops) are a
potent source of genomic instability. One of the major sources of R-loops is impaired regulation
of RNA polymerase II (RNAPII) at transcription termination sites of protein coding genes. In
humans, the 5’-3’-exoribonuclease 2 (XRN2) is essential for genome-wide timely termination of
RNAPII downstream of poly(A) sites. In essence, XRN2’s role in RNA metabolism is well
understood. However, its role in genome maintenance remains elusive and there is lack of
functional information regarding its molecular contributions in coordinating DNA repair, resolving
replication stress, and promoting cell survival. Our long-term research goal is to define the roles
of transcription termination factors including XRN2, in preventing R-loop-induced genomic
instability and identify avenues to target their vulnerabilities. For this research program, we will
primarily focus on delineating the interplay of XRN2 and DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) Box helicase
23 (DDX23). We recently defined the interactome of XRN2 and identified molecular links that
connect it to DNA double-strand break (DSB) repair and cell cycle control of chromosomal
replication. Our data support XRN2 and DDX23 interaction and a potential interplay of these two
enzymes in R-loop metabolism and genome maintenance. We hypothesize that XRN2-DDX23
interaction enables them to cooperatively suppress R-loop-induced genomic instability and
deficiencies of these enzymes engage central DNA damage sensor protein poly(ADP-ribose)
polymerase 1 (PARP1) to coordinate repair of DSBs emanating from impaired R-loop
homeostasis. We will pursue following specific aims to test our hypothesis; Aim 1: Determine the
biochemical basis and functional implications of XRN2 and DDX23 interaction. Aim 2: Determine
the biological significance of XRN2-DDX23 interplay in R-loop metabolism and genome
maintenance. Collectively, our studies will provide mechanistic insights into XRN2-DDX23
cooperation in avoiding R-loop-induced genomic instability, and establish potential avenues for
targeting XRN2 and DDX23 vulnerabilities.
项目概要
基因组完整性受损会导致多种衰弱性疾病,例如
神经退行性疾病、自身免疫性疾病和癌症。
含有带有置换单链 DNA(R 环)的 RNA-DNA 杂交体的结构是
R 环的主要来源之一是调节受损。
蛋白质编码基因转录终止位点的 RNA 聚合酶 II (RNAPII)。
人类中,5'-3'-外切核糖核酸酶 2 (XRN2) 对于全基因组及时终止
Poly(A) 位点的 RNAPII 下游 本质上,XRN2 在 RNA 代谢中的作用很好。
然而,它在基因组维护中的作用仍然难以捉摸,而且缺乏。
关于其在协调 DNA 修复、解决问题等方面的分子贡献的功能信息
我们的长期研究目标是确定其作用。
转录终止因子(包括 XRN2)在预防 R 环诱导的基因组中的作用
在这个研究计划中,我们将找出解决不稳定性的途径。
主要关注 XRN2 和 DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) Box 解旋酶的相互作用
23 (DDX23) 我们最近定义了 XRN2 的相互作用组并确定了分子链接
将其与 DNA 双链断裂 (DSB) 修复和染色体细胞周期控制联系起来
我们的数据支持 XRN2 和 DDX23 相互作用以及这两者的潜在相互作用。
我们追踪了 R 环代谢和基因组维护中的酶。
相互作用使它们能够协同抑制 R 环诱导的基因组不稳定性
这些酶的缺陷会导致中心 DNA 损伤传感器蛋白聚(ADP-核糖)
聚合酶 1 (PARP1) 协调修复受损 R 环产生的 DSB
我们将追求以下具体目标来检验我们的假设;
XRN2 和 DDX23 相互作用的生化基础和功能意义:目标 2:确定。
XRN2-DDX23 相互作用在 R 环代谢和基因组中的生物学意义
总的来说,我们的研究将为 XRN2-DDX23 提供机制见解。
合作避免 R 环引起的基因组不稳定,并建立潜在的途径
针对 XRN2 和 DDX23 漏洞。
项目成果
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