Gluconeogenic control of Dravet Syndrome
Dravet 综合征的糖异生控制
基本信息
- 批准号:10415061
- 负责人:
- 金额:$ 46.32万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2020
- 资助国家:美国
- 起止时间:2020-06-01 至 2025-05-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AddressAdrenergic AgentsAgeAnimal ModelAnxietyBehaviorBehavioralBioenergeticsBiopsyBranched-Chain Amino AcidsCell RespirationChildhoodClinicalClustered Regularly Interspaced Short Palindromic RepeatsCytosolDataDefectDevelopmental Delay DisordersDown-RegulationEmbryoEnergy MetabolismEnzymesEpilepsyFishesGene ExpressionGenesGeneticGluconeogenesisGlucoseGlycerolGlycolysisGuanosine TriphosphateHumanHypoglycemiaImpairmentInvestigationLaboratoriesLarvaLifeLinkMediatingMetabolicMetabolismMethodologyMitochondriaModelingMusMuscleOutcomeOxaloacetatesOxygen ConsumptionPathway interactionsPatientsPharmaceutical PreparationsPharmacologyPhenocopyPhenotypePlayPyruvateReportingResearchRestRiskRoleSeizuresSerotoninSleep disturbancesSodium ChannelSourceStarvationSteroidsTestingTherapeuticTherapeutic InterventionTimeUp-RegulationZebrafishacquired epilepsybasebehavioral impairmentblood glucose regulationchildhood epilepsycomorbidityde novo mutationdisease phenotypedravet syndromedrug discoveryglucose metabolisminhibitorinnovationinsightketogenic dietknock-downmutantnovelsudden unexpected death in epilepsyvirtualvoltage
项目摘要
Although altered metabolism is rapidly emerging as a key feature of epilepsies, it has not been
systematically investigated in any genetic form of pediatric epilepsy. Dravet syndrome (DS), a
catastrophic childhood epilepsy associated with de novo mutations in a voltage-activated sodium
channel, Nav1.1 is one of the most common genetic epilepsies. DS patients suffer with intractable
early-life seizures, and debilitating comorbidities. Energy metabolism in comorbidities associated
with DS remain virtually unexplored. To address this unmet need, recent collaborative research
in our two laboratories revealed decreased glycolytic and oxygen consumption rates in a validated
zebrafish model of DS i.e., scn1Lab mutants. This was accompanied by downregulation of key
enzymes, pck1 and pck2, in the gluconeogenesis pathway. Here, we hypothesize that energy
disruption occurs in DS due to glucose dysregulation resulting in seizures and/or comorbidities.
The following aims are proposed to test this hypothesis. Aim 1 will determine if pharmacological
inhibition of pck1 and/or pck2 phenocopies metabolic and behavioral deficits in wildtype zebrafish.
Aim 2 will determine if pharmacological manipulation of pck1 and/or pck2 is therapeutic in
scn1Lab mutant zebrafish. These studies promise to provide a mechanistic explanation of the
metabolic defects observed in DS and could suggest novel avenues for therapeutic intervention.
尽管改变的新陈代谢迅速成为癫痫的关键特征,但它并非
以任何遗传形式的小儿癫痫进行系统研究。 Dravet综合征(DS),
在电压激活的钠中与从头突变相关的灾难性儿童期癫痫
通道,NAV1.1是最常见的遗传性癫痫之一。 DS患者苦难
早期癫痫发作和使合并症使人衰弱。合并症的能源代谢
使用DS几乎没有探索。为了满足这种未满足的需求,最近的合作研究
在我们的两个实验室中显示,在经过验证的
DS的斑马鱼模型,即SCN1LAB突变体。伴随着密钥的下调
糖异生途径中的酶,PCK1和PCK2。在这里,我们假设能量
由于葡萄糖失调导致癫痫发作和/或合并症,DS发生破坏。
提出了以下目的来检验这一假设。 AIM 1将确定药理学是否
PCK1和/或PCK2表型的抑制作用在野生型斑马鱼中代谢和行为缺陷。
AIM 2将确定PCK1和/或PCK2的药理操作是否在
SCN1LAB突变体斑马鱼。这些研究有望提供机械的解释
在DS中观察到的代谢缺陷,可以提出治疗干预的新途径。
项目成果
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