NOTCH signaling controls transformation to androgen independent neuroendocrine prostate cancer

NOTCH信号控制向雄激素非依赖性神经内分泌前列腺癌的转化

基本信息

  • 批准号:
    10346091
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.86万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-05-22 至 2024-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Summary Androgen deprivation therapy (ADT) is effective in treating metastatic prostate adenocarcinoma (PADC), but all patients inevitably relapse with castrate resistant prostate cancer (CRPC). Most CRPCs remain dependent on androgen receptor (AR) signaling, but a significant fraction lack AR expression, become AR signaling independent, and aberrantly express neuroendocrine lineage markers (NEPC). The incidence of these NEPC variants has increased as more patients benefit from improved ADTs like enzalutamide and abiraterone acetate. This suggests increasingly stringent AR signaling blockade is driving development of NEPC. NEPC is aggressive and lethal, thus reflecting a growing clinical problem. Development of effective therapies is hampered by limited understanding of relevant molecular mechanisms. NEPC clearly arises from ARpos CRPC as they share clonal origin in patients that harbor both. We have determined that genetic inactivation of the RB1/TRP53 tumor suppressor genes cooperate to facilitate transformation of ARpos PADC to NEPC through derepression of epigenetic reprogramming factors. Inhibiting these reprogramming factors reverses NEPC transformation and restores ADT sensitivity, demonstrating that epigenetic changes are involved. We hypothesize Notch signaling within the tumor microenvironment suppresses the epigenetic reprogramming underlying NEPC transdifferentiation. This hypothesis has clinical ramifications as the pathway could conceivably be manipulated therapeutically to delay or reverse NEPC transformation, extending the duration of beneficial ADT clinical responses in some patients. This administrative diversity supplement application is proposed to support Mauricio Flores, a predoctoral student who will be involved in the parent R01 grant supported research program characterizing the role of NOTCH signaling in NEPC transdifferentiation. The research, mentoring, and career development plan proposes three research aims: 1) Identify organoid culture conditions sufficient to support NEPC transdifferentiation in vitro; 2) Test how Notch signaling affects NEPC transdifferentiation in vitro; 3) Identify stromal-cancer cell interactions that influence NEPC transdifferentiation in vitro. The long-term goal of this diversity supplement is to facilitate Mr. Flores' cancer research career development and to improve prostate cancer therapy by advancing mechanistic understanding of lineage plasticity as a mechanism of acquired therapeutic resistance.
概括 雄激素剥夺疗法(ADT)在治疗转移性前列腺腺癌(PADC)方面有效,但所有 患者不可避免地会因castrate抗性前列腺癌(CRPC)复发。大多数CRPC仍取决于 雄激素受体(AR)信号传导,但明显的部分缺乏AR表达,成为AR信号传导 独立和异常表达神经内分泌谱系标记(NEPC)。这些NEPC的发生率 随着越来越多的患者受益于enzalutamide和Abiraterone乙酸盐,变体的增加。 这表明越来越严格的AR信号阻塞正在推动NEPC的发展。 NEPC是积极的 和致命,因此反映了日益增长的临床问题。有限的有效疗法的开发受到阻碍 了解相关的分子机制。 NEPC显然是由ARPOS CRPC共享克隆的 起源于携带两者的患者。我们已经确定RB1/TRP53肿瘤的遗传失活 抑制基因合作以促进ARPOS PADC转化为NEPC 表观遗传重编程因子。抑制这些重编程因素逆转NEPC的转换和 恢复ADT敏感性,表明涉及表观遗传变化。我们假设Notch信号传导 在肿瘤微环境中,抑制了NEPC的表观遗传重编程 转变。该假设具有临床影响,因为可以想象的途径是 通过治疗操作以延迟或逆转NEPC转换,延长了有益ADT的持续时间 某些患者的临床反应。提出了这种行政多样性补充申请来支持 毛里西奥·弗洛雷斯(Mauricio Flores),一位占主导地位的学生,将参与父母R01赠款支持的研究计划 表征Notch信号在NEPC转分化中的作用。研究,指导和职业 发展计划提出了三个研究目的:1)确定足以支持的器官培养条件 NEPC体外转变; 2)测试Notch信号如何在体外影响NEPC转变; 3) 鉴定在体外影响NEPC转分化的基质癌细胞相互作用。长期目标 这种多样性补充是为了促进弗洛雷斯先生的癌症研究职业发展并改善前列腺 通过推进对谱系可塑性的机械理解作为获得的机制,癌症治疗 治疗性抗性。

项目成果

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数据更新时间:2024-06-01

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