Mechanisms to diversify repertoire and modify T cell activity after infection

感染后 T 细胞活性多样化和改变的机制

基本信息

  • 批准号:
    9319117
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 45.54万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-08-01 至 2019-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): In contrast to B cells, the T cell receptor repertoire is generally considered fixed once fully mature T cells exit the thymus. We recently developed the technology to detect and sequence the message of paired �� T cell receptors from single cells in mice and humans. This approach permitted two important observations: 1) the proportion of cells transcribing message for two Tcra chains varies dramatically over the course of acute and memory immune responses and 2) clonal lineages of T cells in vivo demonstrate evidence of receptor revision in the periphery. Using innovative in vitro single cell culture platforms, unique in vivo models including conditional RAG-deficient mice, and a valuable panel of longitudinal human samples, we propose to extend these observations to assess the hypothesis that optimal T cell responses to viral infections require an inherently plastic peripheral repertoire. Our three aims test the specific hypotheses that 1) Dual TCR� allele expression regulates TCR signal strength and functional T cell activity by interfering with in frame allele transcription and/or TCR:CD3 assembly, 2) Peripheral TCR revision is induced in most na�ve T cells by strong TCR signaling and 3) Both dual allele expression and revision are required for optimal T cell activity in acute and chronic infections (influenza and mCMV). These studies combine a suite of novel in vitro technology and in vivo models that will result in a new understanding of how optimal antiviral T cell responses are generated and regulated, with broad implications for our understanding of adaptive immunity.
描述(由申请人提供):与 B 细胞相反,一旦完全成熟的 T 细胞离开胸腺,T 细胞受体库通常被认为是固定的。我们最近开发了一种技术来检测和测序来自胸腺的配对 T 细胞受体的信息。这种方法允许两个重要的观察结果:1)在急性和记忆免疫反应过程中,转录两条 Tcra 链信息的细胞比例发生显着变化;2)体内 T 细胞的克隆谱系得到证实。使用创新的体外单细胞培养平台,独特的外周受体修正的证据。 体内模型,包括条件性 RAG 缺陷小鼠和一组有价值的纵向人类样本,我们建议扩展这些观察结果,以评估以下假设:对病毒感染的最佳 T 细胞反应需要固有的可塑性外周库。 旨在测试以下具体假设:1) 双 TCR 等位基因表达通过干扰框内等位基因转录和/或 TCR:CD3 组装来调节 TCR 信号强度和功能性 T 细胞活性,2) 在大多数幼稚 T 中诱导外周 TCR 修正3)急性和慢性感染(流感和 mCMV)中的最佳 T 细胞活性需要双等位基因表达和修正。体内模型将使我们对最佳抗病毒 T 细胞反应如何产生和调节产生新的认识,对我们对适应性免疫的理解具有广泛的影响。

项目成果

期刊论文数量(11)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Past Life and Future Effects-How Heterologous Infections Alter Immunity to Influenza Viruses.
  • DOI:
    10.3389/fimmu.2018.01071
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    7.3
  • 作者:
    Souquette A;Thomas PG
  • 通讯作者:
    Thomas PG
Diverse heterologous primary infections radically alter immunodominance hierarchies and clinical outcomes following H7N9 influenza challenge in mice.
  • DOI:
    10.1371/journal.ppat.1004642
  • 发表时间:
    2015-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.7
  • 作者:
    Duan S;Meliopoulos VA;McClaren JL;Guo XZ;Sanders CJ;Smallwood HS;Webby RJ;Schultz-Cherry SL;Doherty PC;Thomas PG
  • 通讯作者:
    Thomas PG
Hitting the Target: How T Cells Detect and Eliminate Tumors.
Recovery from severe H7N9 disease is associated with diverse response mechanisms dominated by CD8⁺ T cells.
严重 H7N9 疾病的恢复与 CD8 T 细胞主导的多种反应机制有关
  • DOI:
    10.1038/ncomms7833
  • 发表时间:
    2015-05-13
  • 期刊:
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Wang, Zhongfang;Wan, Yanmin;Qiu, Chenli;Quinones-Parra, Sergio;Zhu, Zhaoqin;Loh, Liyen;Tian, Di;Ren, Yanqin;Hu, Yunwen;Zhang, Xiaoyan;Thomas, Paul G.;Inouye, Michael;Doherty, Peter C.;Kedzierska, Katherine;Xu, Jianqing
  • 通讯作者:
    Xu, Jianqing
Distinct epigenetic signatures delineate transcriptional programs during virus-specific CD8(+) T cell differentiation.
  • DOI:
    10.1016/j.immuni.2014.11.001
  • 发表时间:
    2014-11-20
  • 期刊:
  • 影响因子:
    32.4
  • 作者:
    Russ, Brendan E.;Olshanksy, Moshe;Smallwood, Heather S.;Li, Jasmine;Denton, Alice E.;Prier, Julia E.;Stock, Angus T.;Croom, Hayley A.;Cullen, Jolie G.;Nguyen, Michelle L. T.;Rowe, Stephanie;Olson, Matthew R.;Finkelstein, David B.;Kelso, Anne;Thomas, Paul G.;Speed, Terry P.;Rao, Sudha;Turner, Stephen J.
  • 通讯作者:
    Turner, Stephen J.
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Pre-existing immunity to a nucleic acid contaminant-derived antigen mediates transaminitis and resultant diminished transgene expression in a mouse model of hepatic rAAV-mediated gene transfer.
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 作者:
    V. Lay;Andy G. Prescott;Paul G. Thomas;Philip John
  • 通讯作者:
    Philip John
Secondary bone marrow graft loss after third-party virus-specific T cell infusion: Case report of a rare complication
第三方病毒特异性 T 细胞输注后继发性骨髓移植丢失:罕见并发症的病例报告
  • DOI:
    10.1038/s41467-024-47056-3
  • 发表时间:
    2024
  • 期刊:
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Michael D Keller;S. Schattgen;S. Chandrakasan;E. Allen;M. Jensen;C. Lazarski;M. Qayed;H. Lang;P. Hanley;J. Tanna;S. Pai;S. Parikh;Seth Berger;Stephen Gottschalk;M. Pulsipher;Paul G. Thomas;C. Bollard
  • 通讯作者:
    C. Bollard
Treatment of hepatitis C in a pediatric patient using simeprevir and sofosbuvir immediately after an umbilical cord blood transplantation
脐带血移植后立即使用 simeprevir 和 sofosbuvir 治疗儿科患者丙型肝炎
  • DOI:
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Paul G. Thomas;Teresa Santiago;M. Dallas
  • 通讯作者:
    M. Dallas
Diet switch pre-vaccination improves immune response and metabolic status in formerly obese mice.
疫苗接种前的饮食转换可改善先前肥胖小鼠的免疫反应和代谢状态。
  • DOI:
    10.1038/s41564-024-01677-y
  • 发表时间:
    2024
  • 期刊:
  • 影响因子:
    28.3
  • 作者:
    Rebekah Honce;Ana Vazquez;Brandi Livingston;Alexandra H. Mandarano;Benjamin A. Wilander;Sean Cherry;V. Hargest;B. Sharp;Pamela H Brigleb;Ericka Kirkpatrick Roubidoux;Lee;R. C. Skinner;Maureen A. McGargill;Paul G. Thomas;S. Schultz‐Cherry
  • 通讯作者:
    S. Schultz‐Cherry

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