Computational Studies of Ion-Induced Water Radiolysis and DNA Damage

离子诱导水辐射分解和 DNA 损伤的计算研究

基本信息

  • 批准号:
    9813409
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 44.08万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-09-20 至 2023-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Proton cancer therapy (PCT) uses high-energy protons to kill cancerous tumors with minimum damage on healthy tissues and without the side effects of X-ray therapy. Colliding protons induce cell water radiolysis reactions that generate reactive species: ions, electrons and radicals. Those species damage the DNA of cancerous cells, prompting their apoptosis. Despite established clinical use, the microscopic details of PCT reactions remain elusive. That has prevented a rational design of PCT that can maximize its therapeutic power and minimize its side effects. This poor characterization of PCT is due to the fact that even the most advanced experimental/clinical techniques cannot completely reveal the microscopic details of PCT, especially without harming human subjects. To overcome this situation, we are conducting computer simulations of PCT reactions with novel quantum-dynamics methods. Thus, dangerous PCT reactions that cannot be safely tested in the human body are innocuously run on computers at a very low cost. Our proposed quantum-dynamics methods are based on the electron nuclear dynamics (END) theory —a time-dependent, variational, on-the-fly and non- adiabatic method— implemented in our parallel code PACE. We will study three main types of PCT reactions: (1) PCT water radiolysis reactions—the fundamental PCT reactions in cell water that produce the ions, electrons and radicals that damage cellular DNA; (2) proton-induced DNA damage and (3) electron-induced DNA damage. For (3), we will verify Simons' mechanism for electron-induced DNA damage (electron capture in a DNA base, transfer through sugar, and single strand break at the phospho-ester bond) and other competing mechanisms revealed by recent DNA experiments. We are the first performing time-dependent, non-adiabatic simulations of large nucleotide samples for reactions (2) and (3). Our studies will provide results not obtained before by other computer simulations and experiments, such as the precise determination of the mechanisms of PCT reactions and the accurate prediction of reactions integral cross sections. Those cross sections are the needed input data to design Monte Carlo (MC) codes used for radiation dosimetry, radiotherapy sessions, radioprotection protocols and medical imaging (the team of the MC code TILDA-V has paid attention to some of our results in their designs). Thus, our studies are making a positive impact on PCT research and therapeutics and on other areas of ion- induced DNA damage research such as non-cancerous radiotherapy, studies of mutagenesis, ageing, etc. We will use both existing and new END methods. Existing methods are the simplest-level END and our END/Kohn- Sham Density Functional Theory that includes electron correlation effects. Both methods adopt nuclear classical mechanics and an electronic single-determinantal wavefunction. New methods to be developed with this grant are END with the continuum polarizable model, to describe the solvation effects on PCT reactions by cell bulk water, and END with plane waves, to accurately describe scattering/capture of unbound electrons from water/to DNA. With these new methods, PACE will become a more accurate and versatile tool to describe PCT processes.
质子癌症治疗(PCT)使用高能量质子来杀死癌症 健康组织,没有X射线治疗的副作用。碰撞质子诱导细胞水差异 产生反应性物种的反应:离子,电子和自由基。这些物种损害了DNA 癌细胞促使其细胞凋亡。尽管已经建立了临床用途,但PCT的微观细节 反应仍然难以捉摸。这阻止了PCT的合理设计,可以最大化其治疗能力 并最大程度地减少其副作用。 PCT的这种不良特征是由于以下事实,即即使是最先进的 实验/临床技术无法完全揭示PCT的微观细节,尤其是没有 伤害人类受试者。为了克服这种情况,我们正在进行PCT反应的计算机模拟 使用新颖的量子动力学方法。那是无法在 人体以非常低的成本在计算机上无害。我们提出的量子动力学方法 基于电子核动力学(END)理论(一种时间依赖性,变异,直接和非 - 绝热方法 - 以我们的平行代码步伐进行插入。我们将研究三种主要类型的PCT反应: (1)PCT水辐射解反应 - 产生离子,电子产品的细胞水中的基本PCT反应 和损害细胞DNA的自由基; (2)质子诱导的DNA损伤和(3)电子诱导的DNA损伤。 对于(3),我们将验证Simons的电子诱导的DNA损伤机制(DNA碱中的电子捕获, 通过糖转移,在磷酸酯键和其他竞争机制下单链断裂 通过最近的DNA实验揭示。我们是第一个执行时间依赖性的,非绝热的模拟 反应(2)和(3)的大核苷酸样品。我们的研究将提供其他之前无法获得的结果 计算机模拟和实验,例如精确确定PCT反应机制 以及反应积分横截面的准确预测。这些横截面是所需的输入数据 设计用于放射剂量法,放射治疗,放射保护方案的蒙特卡洛(MC)代码 和医学成像(MC Code Tilda-V团队已关注我们设计中的某些结果)。 这就是我们的研究对PCT研究和治疗以及离子其他领域产生积极影响 诱导的DNA损伤研究,例如非癌性放疗,诱变,衰老等研究。我们 将同时使用现有和新的终点方法。现有方法是最简单的终点,我们的端/kohn-- 假密度功能理论包括电子相关效应。两种方法都采用核古典 力学和电子单确定波函数。这项赠款要开发的新方法 以持续的极化模型结束,以描述细胞散装对PCT反应的溶液影响 水,以平面波的结尾,以准确描述从水/到的未结合电子的散射/捕获 脱氧核糖核酸。借助这些新方法,PACE将成为描述PCT过程的更准确和通用的工具。

项目成果

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