The Effect of Multicellularity on Bacterial Interactions and Diversity

多细胞性对细菌相互作用和多样性的影响

• 批准号: 9509481
• 负责人: Nicholas Anthony Lyons
• 金额: $ 8.86万
• 依托单位: HARVARD MEDICAL SCHOOL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-07-01 至 2019-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9509481
• 关键词: Actinobacteria class; Affect; Altruism; Amino Acid Substitution; Amino Acids; Antibiotic Resistance; Antibiotics; Award; Bacillus (bacterium); Bacillus subtilis; Bacteria; Bacterial Physiology; Behavior; Bioinformatics; Biological; Biological Assay; Biology; Catalogs; Cells; Complement; Complex; Cooperative Behavior; DNA Sequencing Facility; Data; Data Set; Development; Discrimination; Distant; Drug resistance; Evolution; Exhibits; Foundations; Future; Gene Expression; Genes; Genetic Transcription; Genomics; Goals; Habitats; Health; Human; Infection; Knowledge; Learning; Life Style; Light; Mediating; Mentors; Mentorship; Microbial Biofilms; Microbiology; Modeling; Mutation; Organism; Output; Pharmaceutical Preparations; Phase; Phenotype; Population; Postdoctoral Fellow; Prevention; Production; Recording of previous events; Research; Research Personnel; Resources; Role; Route; Scientist; Social Environment; Solid; Source; Streptomyces; Stress; Structure; System; Technical Expertise; Techniques; Testing; Training; Variant; Work; antimicrobial; bioinformatics resource; career; career development; clinically relevant; comparative genomics; defense response; experience; experimental study; fascinate; fighting; genome sequencing; interest; medical schools; microbial; mutant; negative affect; novel; pressure; prevent; skills; success; trait; transcriptome sequencing; transcriptomics; virtual; whole genome

ABSTRACT    Bacterial  lifestyles  can  be  extremely  complex,  manifested  most  strikingly  in  the  formation  of  highly  cooperative multicellular structures like biofilms. Beyond the inherent basic biological interest, these complex  traits  have  significant  impacts  on  how  bacteria  relate  to  human  health  both  as  a  defense  response  leading  to  increased  drug  resistance  and  as  a  source  of  clinically-­‐‑relevant  antibiotics,  which  are  often  only  produced  in  certain social contexts. In my post-­‐‑doctoral work I have used the model bacterium Bacillus subtilis to study how  multicellular  behaviors  affect  the  way  bacteria  interact  with  each  other.  I  found  that  B.  subtilis  can  judge  whether  or  not  neighboring  cells  are  close  relatives,  a  phenomenon  called  kin  discrimination.  They  do  this  using  the  extensive  and  diverse  complement  of  antimicrobial  molecules  that  each  strain  produces.  This  kin  discrimination  behavior  creates  an  evolutionary  pressure  to  diversify,  resulting  in  so  much  intraspecies  variation that even very closely related strains cannot coexist in their natural habitat.    The  first  aim  of  this  proposal  will  focus  on  the  consequences  of  kin  discrimination,  specifically  whether  a  population can better resist invasion by non-­‐‑kin cells than kin. This will inform our understanding of natural  microbial  populations  living  in  and  around  us,  and  how  they  respond  to  outside  influences.  I  will  also  learn  important  technical  skills  involved  in  experimental  evolution,  including  genome  sequencing,  comparative  genomics, and the bioinformatic and programming skills inherent to working with large genomic datasets.    The  second  aim  seeks  to  gain  a  better  understanding  of  the  diversity  lurking  within  the  B.  subtilis  species  by  examining  three  routes  of  evolutionary  change:  amino  acid  substitutions,  gain/loss  of  entire  genes,  and  changes  in  gene  transcription.  By  looking  across  multiple  strains  in  multiple  multicellular  contexts,  I  will  be  able to see which of these changes is most common in early strain divergence and which genes are under the  most pressure to change. This will generate a catalog of evolutionary information that will be useful for many  years and open many avenues of research for my own independent lab. The techniques involved, such as RNA  sequencing and bioinformatic analyses, will be invaluable additions to my skillset.    The  third  aim  of  this  application  will  examine  the  generality  of  my  findings  in  other  bacteria.  Given  that  B.  subtilis use antibiotic molecules to recognize each other, I will look in the phylum of bacteria that produces the  majority of approved antibiotics: Actinobacteria. Examining intraspecies interactions can help shed light on the  evolution of antibiotic production and how best to mine for clinically relevant molecules. I will investigate the  ability  of  the  Actinobacteria  Streptomyces  to  discriminate  kin  from  non-­‐‑kin,  and  whether  this  is  mediated  through antibiotic diversity. This project will be my introduction to Actinobacteria, with the long-­‐‑term goal of  studying other aspects of their fascinating multicellular lifecycle.     The training I will continue to receive under Dr. Roberto Kolter at Harvard Medical School will give me a great  foundation  of  microbiology  experience  on  which  to  build  my  career.  HMS  provides  a  number  of  advantages  that will facilitate my advancement, including core sequencing facilities, bioinformatic resources, and courses  dedicated to career development. Additionally, I will receive specialized training from experts in the fields of  microbial  genomics  and  Actinobacteria  biology  to  accomplish  the  goals  of  this  proposal  and  broaden  my  development as a scientist. The knowledge and techniques I will acquire under this award will be instrumental  in obtaining my career goals and becoming an effective independent investigator.

抽象的   细菌的生活方式可能非常复杂，在高度形成中最能表现 合作多细胞结构等生物膜。除了固有的基本生物学兴趣之外，这些复杂 特征对细菌与人类健康的关系有重大影响，既是 耐药性增加，作为临床 - 相关抗生素的来源，通常仅在 某些社会环境。在我的文章 - 博士工作中，我使用了模型细菌枯草菌来研究 多细胞行为会影响细菌彼此相互作用的方式。我发现枯草酵母可以判断 是否相邻细胞是近亲，这是一种称为亲属歧视的现象。他们这样做 利用每个菌株产生的抗菌分子的广泛和潜水完成。这个亲戚 歧视行为会产生多元化的进化压力，从而产生了如此多的生体内 即使是密切相关的菌株的变化也无法在自然栖息地共存。   该提案的第一个目的将集中于亲属歧视的后果，特别是是否a 人群比亲属更好地抵抗非金细胞的侵袭。这将告知我们对自然的理解 微生物种群生活在我们周围和周围，以及他们如何应对外部影响。我也会学 实验进化涉及的重要技术技能，包括基因组测序，比较 基因组学以及使用大型基因组数据集固有的生物信息学和编程技能。   第二个目标试图通过 检查三种进化变化途径：氨基酸取代，整个基因的增益/丧失以及 基因转录的变化。通过在多个多细胞上下文中查看多个菌株，我将 可以并查看以下哪些变化在早期菌株差异中最常见，哪些基因在 最大变化的压力。这将产生一个进化信息的目录，对许多人有用 多年，为我自己的独立实验室开放了许多研究途径。涉及的技术，例如RNA 测序和生物信息分析将是我技能的宝贵补充。   该应用程序的第三个目标将研究我在其他细菌中发现的普遍性。鉴于B. 枯草脂使用抗生素分子互相识别，我将看一下产生的细菌的门 大多数认可的抗生素：静脉细菌。检查种内相互作用可以帮助阐明 抗生素产生的演变以及如何最好地挖掘临床相关分子。我将调查 静脉细菌链霉菌将亲属与非金属区分开的能力，以及这是否是介导的 通过抗生素多样性。这个项目将是我对肌动杆菌的介绍，其长期目标的 研究引人入胜的多细胞生命周期的其他方面。   我将继续在哈佛医学院的罗伯托·科尔特（Roberto Kolter）下继续接受的培训，这将为我带来很棒的 在建立我的职业的微生物学经验的基础上。 HMS提供了许多优势 这将有助于我的进步，包括核心测序设施，生物信息学资源和课程 致力于职业发展。此外，我将获得来自该领域专家的专业培训 微生物基因组学和静脉细菌生物学来实现该提议的目标并扩大我的 作为科学家的发展。我将根据该奖项获得的知识和技巧将是工具性的 在获得我的职业目标并成为有效的独立调查员的过程中。