Reward circuit dysfunction, substance use disorder and schizophrenia: a preclinical fMRI-based connectivity study
奖赏回路功能障碍、物质使用障碍和精神分裂症:基于功能磁共振成像的临床前连通性研究
基本信息
- 批准号:9375636
- 负责人:
- 金额:$ 28.35万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2017
- 资助国家:美国
- 起止时间:2017-09-01 至 2019-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AddressAdultAlcohol or Other Drugs useAlcoholsAnimal ModelAnimalsBehavior assessmentBehavioralBehavioral AssayBiological AssayBiological MarkersBrainCannabinoidsCannabisClinicalClinical ResearchCocaineDataDeltastabDevelopmentEvaluationFaceFormulationFunctional Magnetic Resonance ImagingFunctional disorderFundingFutureGeneral PopulationGoalsHigh PrevalenceHippocampus (Brain)ImageInvestigationLesionMethamphetamineModelingMotivationNational Institute of Drug AbuseNeonatalNeurobiologyNicotineOralPatientsPharmaceutical PreparationsPopulationPsychotic DisordersPublic HealthPublishingRattusResearchRestRewardsRoleSchizophreniaSelf-AdministeredSeveritiesSmokeSubstance Use DisorderTetrahydrocannabinolTranslational ResearchWithdrawalWorkbasebrain circuitrybrain dysfunctionmarijuana usemarijuana use disordernovel therapeutic interventionpre-clinicalresearch studysevere psychiatric disordertherapy developmenttranslational research program
项目摘要
ABSTRACT
Although substance use disorder (SUD) occurs commonly in patients with schizophrenia (SCZ) and
dramatically worsens their overall clinical course, the mechanisms underlying their substance use remain
unknown, and new treatments to limit their substance use are needed. Our translational research program,
using fMRI imaging in patients and in animals, aims to uncover mechanisms that underlie SUDs in patients
with SCZ, and to facilitate strategies toward treatment development to limit their substance use. Much of this
work is based on our published theoretical neurobiologic formulation suggesting that a dysfunction in the brain
reward circuit (BRC) underlies substance use in SCZ, and that substances transiently ameliorate this
dysfunction. Our recent study using fMRI resting state functional connectivity in patients with SCZ and
cannabis use disorder provided some support for this formulation by showing that these patients have a
hypoconnected BRC, which is ameliorated by use of cannabis or ∆9- tetrahydrocannabinol (THC).
Unfortunately, previous substance use (which, in SCZ, often begins prior to the first episode) potentially
confounds interpretation of our data on BRC function in patients with SCZ. Thus, to further elucidate the
potential role of BRC dysfunction in patients with SCZ-SUD, and to facilitate development of new treatments,
we have turned to the neonatal ventral hippocampal lesioned (NVHL) rat, an animal model of SCZ that
displays a propensity for substance use. In this R21 proposal, we begin to bridge the gap between our clinical
studies and our theoretical formulation of the basis of substance use in SCZ through study of fMRI resting state
functional connectivity of the BRC in the NVHL rat. In our primary aim, we seek to establish that the adult
NVHL rat displays a hypoconnected BRC prior to being exposed to any substances, to provide (unconfounded)
translational support that a dysregulated BRC underpins substance use in SCZ. In our secondary aim, we will
explore whether: (a) cocaine, known to be preferentially self-administered by the NVHL rat; and (b) THC,
shown to modulate the connectivity in patients with SCZ and cannabis use disorder, will ameliorate the
dysregulated connectivity in the NVHL rat. If we are able to confirm the aims of this R21 investigation, and
thus provide further support for our formulation regarding the basis of substance use in SCZ, in subsequent
studies, we can begin to utilize BRC connectivity in the NVHL rat as a translational biomarker to facilitate new
treatment development (e.g., as a bioassay), and as a platform for mechanistic and behavioral investigations.
Given the severity of SCZ, which is worsened by substance use, this research is of great public health
importance.
抽象的
尽管物质使用障碍 (SUD) 常见于精神分裂症 (SCZ) 和
他们的整体临床病程急剧恶化,但其物质使用背后的机制仍然存在
未知,需要新的治疗方法来限制他们的物质使用,
在患者和动物中使用功能磁共振成像,旨在揭示患者 SUD 的机制
与 SCZ 合作,并促进制定治疗策略以限制其物质使用。
这项工作基于我们发表的理论神经生物学公式,表明大脑功能障碍
奖励回路 (BRC) 是 SCZ 物质使用的基础,并且物质会暂时改善这种情况
我们最近使用功能磁共振成像(fMRI)研究 SCZ 和功能障碍患者的静息态功能连接。
大麻使用障碍通过表明这些患者有
BRC 连接不足,可通过使用大麻或 9-四氢大麻酚 (THC) 来改善。
不幸的是,以前的药物使用(在 SCZ,通常在第一集之前开始)可能
混淆了我们对 SCZ 患者 BRC 功能数据的解释,因此,需要进一步阐明。
BRC 功能障碍对 SCZ-SUD 患者的潜在作用,并促进新疗法的开发,
我们转向新生腹侧海马病变 (NVHL) 大鼠,这是一种 SCZ 动物模型,
表现出物质使用倾向 在这个 R21 提案中,我们开始弥合我们的临床之间的差距。
通过功能磁共振成像静息状态的研究和我们对 SCZ 物质使用基础的理论阐述
NVHL 大鼠 BRC 的功能连接 我们的主要目标是确定成年大鼠的 BRC 功能连接。
NVHL 大鼠在接触任何物质之前表现出连接不良的 BRC,以提供(无混杂)
翻译支持失调的 BRC 是 SCZ 物质使用的基础 在我们的次要目标中,我们将。
探索是否:(a) 可卡因,已知 NVHL 大鼠优先自行施用;和 (b) THC,
显示可调节 SCZ 和大麻使用障碍患者的连通性,将改善
如果我们能够确认 R21 调查的目的,并且
从而为我们在后续的 SCZ 中物质使用基础的制定提供进一步的支持
研究中,我们可以开始利用 NVHL 大鼠中的 BRC 连接作为转化生物标志物,以促进新的
治疗开发(例如,作为生物测定),以及作为机械和行为研究的平台。
鉴于 SCZ 的严重性(因药物使用而加剧),这项研究对公共卫生具有重要意义
重要性。
项目成果
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