Mechanisms of Kallikrein 6 in Myelin Plasticity, Motor Learning, and Fear Memory

激肽释放酶 6 在髓鞘可塑性、运动学习和恐惧记忆中的机制

基本信息

  • 批准号:
    10677390
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-05-15 至 2025-05-14
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT ABSTRACT Mechanistic studies of learning and memory have traditionally focused on the neuron and account for early scientific advances in the field of neuroscience as well as the current therapeutic approach in neurology and psychiatry. However, this perspective leaves potential therapies untapped for stubborn cognitive diseases by neglecting the intimate relationship of glia, namely oligodendrocytes, that facilitate the memory forming actions of neurons. Recently, myelin and the myelin producing oligodendrocyte have been shown to influence motor, fear, and social learning through a process termed myelin plasticity. Aptly named, myelin plasticity refers to the sculpting of myelin networks to fine tune the neuronal networks that mediate learning. Our lab has shown that kallikrein 6 (Klk6), a secreted serine protease highly expressed by myelinating oligodendrocytes, has the power to control oligodendrocyte differentiation as well as shape myelination patterns. Further, we find global Klk6 knockout enhances fear memory and motor learning. Early preliminary data suggests it is the loss of Klk6 in oligodendrocyte precursor cells (OPC) that drives these changes. The long-term goal of this research is to determine the role(s) of Klk6 in adult CNS homeostasis and white matter pathology to develop new therapeutic targets. The objective of this grant is to understand oligodendrocyte-specific mechanisms of Klk6 in fear memory and motor learning in young adult mice. The central hypothesis to be tested is that Klk6 regulates myelin plasticity such that reduced levels promote learning and memory by unleashing myelin synthesis. We plan to test this hypothesis with two specific aims. Aim 1 seeks to understand if OPC Klk6 loss is sufficient to replicate the behavioral findings in the global Klk6 knockout animals. We will characterize myelin networks in key anatomical brain regions and study OPC dynamics with pulse labeling. Aim 2 examines the mechanistic role of Klk6 in myelin synthesis and plasticity. First, we will generate single cell RNA sequencing data in OPC- specific Klk6 knockout mice to determine Klk6 signaling pathways. Then we will measure the impact of Klk6 loss on the territory of myelinating oligodendrocytes as well as OPC differentiation. Finally, we will probe if Klk6 acts in tandem with discovered signaling pathways. This proposed research is innovative because it is the first to examine Klk6 as a molecular mediator of myelin plasticity, a new and exciting branch of neuroscience research. The proposed research is significant because we expect to expand on our fundamental knowledge of adult myelin production, elucidate new mechanisms of memory formation, and uncover a differential impact of Klk6 in males and females. Ultimately, this work will open new avenues for treatment of white matter pathology in neurology and psychiatry by improving the field’s understanding of mechanisms regulating myelin homeostasis and plasticity in the adult central nervous system.
项目摘要 学习和记忆的机制研究传统上集中于神经元并解释早期 神经科学领域的科学进展以及神经病学和当前的治疗方法 然而,这种观点尚未开发出治疗顽固性认知疾病的潜在疗法。 忽略了促进记忆形成活动的神经胶质细胞(即少突胶质细胞)的密切关系 最近,髓磷脂和产生髓磷脂的少突胶质细胞已被证明会影响运动, 恐惧和社会学习通过称为髓磷脂可塑性的过程进行。 我们的实验室已经证明,通过塑造髓磷脂网络来微调介导学习的神经网络。 激肽释放酶 6 (Klk6) 是一种由髓鞘少突胶质细胞高度表达的分泌型丝氨酸蛋白酶,具有 此外,我们还发现了控制少突胶质细胞分化和形成髓鞘形成模式的能力。 Klk6 敲除增强了恐惧记忆和运动学习。早期初步数据表明,这是 Klk6 的缺失。 这项研究的长期目标是驱动这些变化的少突胶质细胞前体细胞(OPC)。 确定 Klk6 在成人 CNS 稳态和白质病理学中的作用,以开发新的疗法 这笔资助的目的是了解 Klk6 在恐惧中的少突胶质细胞特异性机制。 年轻成年小鼠的记忆和运动学习 要测试的中心假设是 Klk6 调节。 髓磷脂可塑性降低,通过释放髓磷脂合成来促进学习和记忆。 计划通过两个具体目标来检验这一假设,目标 1 旨在了解 OPC Klk6 损失是否足以 在全球 Klk6 敲除动物中复制行为发现 我们将描述髓磷脂网络的特征。 关键解剖大脑区域并通过脉冲标记研究 OPC 动力学,目标 2 检查其机制。 Klk6 在髓磷脂合成和可塑性中的作用首先,我们将在 OPC- 中生成单细胞 RNA 测序数据。 特定的Klk6敲除小鼠以确定Klk6信号通路然后我们将测量Klk6的影响。 髓鞘少突胶质细胞区域的缺失以及 OPC 分化 最后,我们将探讨 Klk6 是否存在。 这项拟议的研究具有创新性,因为它是第一个。 检查 Klk6 作为髓磷脂可塑性的分子介质,髓磷脂可塑性是神经科学的一个令人兴奋的新分支 拟议的研究意义重大,因为我们希望扩展我们的基础知识。 成人髓磷脂的产生,阐明记忆形成的新机制,并揭示不同的影响 最终,这项工作将为治疗白质病理学开辟新途径。 通过提高该领域对髓磷脂调节机制的理解,在神经病学和精神病学领域取得进展 成人中枢神经系统的稳态和可塑性。

项目成果

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