Air pollution, atherosclerosis, and the role of the aryl hydrocarbon receptor

空气污染、动脉粥样硬化和芳烃受体的作用

基本信息

  • 批准号:
    10540334
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.33万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-01-01 至 2024-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY There is increasing evidence that exposure to air pollutants and ambient particulate matter (PM) elevates the acute risk of mortality from atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). Atherosclerosis is a chronic inflammatory condition and the primary cause of ischemic heart disease and stroke, which are associated with approximately 50% of all deaths in Western countries. Recent studies indicate that compared to crustal sources of PM, vehicular-specific PM in urban areas, is more strongly associated with subclinical atherosclerosis. PM generated by traffic-based fossil fuel combustion can contain significant amounts of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), which studies show can activate the cytosolic aryl hydrocarbon receptor (AhR) and contribute to PM-mediated atherogenesis. Recent work, including our own, implicates the interaction of vehicular-specific PM with AhR as a key event leading to elevated levels of pro-inflammatory cytokines and greater formation of foam cells and atherosclerotic plaques. Components of a high-fat diet, such as elevated levels of saturated fatty acids and cholesterol, trigger activation of Nod-like receptor proteins (NLRP)3/inflammasome in vascular tissue. Our work indicates linkages between the pathophysiology of AhR- and NLRP3/inflammasome-mediated pathways as both PM from traffic-related air pollution (TRAP) and a high- fat diet (HFD) contribute to the activation of immune cells and production of pro-inflammatory factors, which are critically involved in atherogenesis. The central hypothesis is that the simultaneous activation and interaction of AhR and NLRP3/inflammasome from TRAP exposure combined with a high-fat diet enhances vascular inflammation and dysfunction in the aortic wall, which ultimately increases atherosclerosis. We believe that the TRAP-mediated activation of AhR in macrophages and dendritic cells, along with blood lipids generated from a high-fat diet, synergistically activate the NLRP3/inflammasome to induce pro-inflammatory marker genes and atherosclerosis. This concept will be tested in C57BL/6 wt, Apoe-/-, Apoe-/-/AhR-/-, and Apoe-/-/NLRP3-/- mice. To identify the mechanisms of TRAP-mediated atherosclerosis, we will examine the role of the AhR and NLRP3 receptor during activation of dendritic cells and macrophages. In addition, chemical components of TRAP will be analyzed to identify those that cause cellular responses, such as induction of macrophage- and dendritic cell-specific marker genes, which are critical mediators of atherosclerosis. The study is designed to identify the mechanisms and key players that are responsible for promoting atherosclerosis through exposure to air pollutants. New insight into the interacting role of the AhR with the NLRP3/inflammasome is critical to understand how TRAP increases the risk of developing atherosclerosis.
项目概要 越来越多的证据表明,接触空气污染物和环境颗粒物 (PM) 会升高 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)导致死亡的急性风险。动脉粥样硬化是一种慢性病 炎症状况以及缺血性心脏病和中风的主要原因,这些疾病与 约占西方国家所有死亡人数的 50%。最近的研究表明,与地壳相比 PM 的来源(城市地区车辆特有的 PM)与亚临床症状的相关性更强。 动脉粥样硬化。基于交通的化石燃料燃烧产生的 PM 可能含有大量的 多环芳烃 (PAH),研究表明它可以激活细胞质芳烃 受体 (AhR) 并有助于 PM 介导的动脉粥样硬化形成。最近的工作,包括我们自己的工作,涉及 车辆特异性 PM 与 AhR 的相互作用是导致促炎水平升高的关键事件 细胞因子和更多的泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成。高脂肪饮食的组成部分,例如 随着饱和脂肪酸和胆固醇水平升高,触发 Nod 样受体蛋白的激活 血管组织中的 (NLRP)3/炎性体。我们的工作表明 AhR 的病理生理学之间的联系 NLRP3/炎症小体介导的途径,如交通相关空气污染 (TRAP) 和高浓度 PM 脂肪饮食(HFD)有助于激活免疫细胞和产生促炎因子,这些因子 严重参与动脉粥样硬化形成。中心假设是同时激活和相互作用 TRAP 暴露中的 AhR 和 NLRP3/炎性体与高脂肪饮食相结合可增强血管 主动脉壁炎症和功能障碍,最终加剧动脉粥样硬化。我们相信 TRAP介导的巨噬细胞和树突状细胞中AhR的激活,以及由a产生的血脂 高脂肪饮食,协同激活 NLRP3/炎症小体诱导促炎标记基因, 动脉粥样硬化。这一概念将在 C57BL/6 wt、Apoe-/-、Apoe-/-/AhR-/- 和 Apoe-/-/NLRP3-/- 小鼠中进行测试。到 为了确定 TRAP 介导的动脉粥样硬化的机制,我们将检查 AhR 和 NLRP3 的作用 树突状细胞和巨噬细胞激活过程中的受体。此外,TRAP 的化学成分将 进行分析以确定那些引起细胞反应的因素,例如巨噬细胞和树突状细胞的诱导 细胞特异性标记基因,是动脉粥样硬化的关键介质。该研究旨在确定 通过接触空气促进动脉粥样硬化的机制和关键参与者 污染物。对 AhR 与 NLRP3/炎性体相互作用作用的新见解对于 了解 TRAP 如何增加发生动脉粥样硬化的风险。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Chemical and Toxicological Properties of Emissions from a Light-Duty Compressed Natural Gas Vehicle Fueled with Renewable Natural Gas.
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  • DOI:
  • 发表时间:
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    11.4
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    Kleeman, Michael J
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ishihara, Yasuhiro;Haarmann;Kado, Norman Y;Vogel, Christoph F A
  • 通讯作者:
    Vogel, Christoph F A
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