The Role of SoxE Transcription Factors in Neural Crest Cell Specialization

SoxE 转录因子在神经嵴细胞特化中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10662767
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 9.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-03 至 2025-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Neurocristopathies are a class of syndromes that are predominately characterized by malformations in the craniofacial complex. These defects are caused by aberrant development of the neural crest, a stem cell population unique to vertebrates. One distinctive feature of the neural crest is their ability to give rise to both ectomesenchymal (bone/cartilage) and non-ectomesenchymal (melanocytes and peripheral neurons/glia) derivatives. SoxE transcription factors play important roles in both the formation and the diversification of the neural crest. All three SoxE factors (Sox8, Sox9, and Sox10) function redundantly to promote neural crest formation. Interestingly, individual SoxE factors direct the differentiation of the neural crest into distinct lineages. Sox9 promotes chondrogenesis while Sox10 supports both the melanocyte and peripheral neuron/glial fates. An outstanding question is how these highly similar SoxE factors lead to neural crest specialization. This proposal utilizes omics-based approaches, gain and loss of function experiments, and Sox9-Sox10 chimera constructs to assess how and when SoxE-mediated neural crest specialization occurs. Furthermore, mutations in SOX9 and SOX10 are causative for Campomelic dysplasia and Waardenburg syndrome, respectively. The syndromes present with very different craniofacial phenotypes which are reflective of SOX9/SOX10 specific defects during neural crest specialization. Work from this study will lead to the identification of novel SoxE transcriptional targets, determine when SoxE factors begin to promote neural crest specialization, and determine how specific patient variants for Campomelic dysplasia/Waardenburg syndrome cause disease phenotypes. Overall, this work is of high clinical significance and will provide evolutionary insights into the molecular origins of neural crest diversification. My primary goal for the mentored phase of this proposal is to identify when SoxE factors begin to promote lineage specialization within the neural crest and determine the functional domains that contribute to SoxE family subfunctionalization. I plan to use my remaining time as a postdoctoral fellow to master new experimental techniques and develop robust computational analyses. I will capitalize on the rich academic environment of Northwestern University, especially the expertise in NSF-Simons Center for Quantitative Biology. My long-term career goal is to establish an independent research program that uses multiple model systems to investigate the cellular and molecular origins of syndromes characterized by craniofacial phenotypes. I plan to use Sox transcription factors (and associated syndromes) as a starting point in my career, but then extend my research interests to other gene families through collaboration with clinicians. My measurable experience with various model organisms will allow me to investigate biochemical, molecular, cellular, and morphological aspects of developmental disorders by exploiting the benefits of each model system.
项目概要/摘要 神经嵴病是一类主要以神经节畸形为特征的综合征。 颅面复合体。这些缺陷是由神经嵴(干细胞)的异常发育引起的 脊椎动物特有的种群。神经嵴的一个显着特征是它们能够产生两种信号: 外间质(骨/软骨)和非外间质(黑素细胞和周围神经元/神经胶质细胞) 衍生物。 SoxE转录因子在DNA的形成和多样化中发挥着重要作用 神经嵴。所有三个 SoxE 因子(Sox8、Sox9 和 Sox10)均冗余地发挥作用以促进神经嵴 形成。有趣的是,单个 SoxE 因子指导神经嵴分化为不同的谱系。 Sox9 促进软骨形成,而 Sox10 支持黑素细胞和周围神经元/神经胶质细胞的命运。一个 突出的问题是这些高度相似的 SoxE 因子如何导致神经嵴特化。这个提议 利用基于组学的方法、功能获得和丧失实验以及 Sox9-Sox10 嵌合体构建体 评估 SoxE 介导的神经嵴特化如何以及何时发生。此外,SOX9 和 SOX10 分别导致 Campomelic 发育不良和 Waardenburg 综合征。综合症 表现出非常不同的颅面表型,反映了 SOX9/SOX10 期间的特定缺陷 神经嵴特化。这项研究的工作将导致新的 SoxE 转录靶点的鉴定, 确定 SoxE 因子何时开始促进神经嵴特化,并确定特定患者如何 Campomelic 发育不良/瓦登堡综合征的变异会导致疾病表型。总的来说,这部作品是 具有很高的临床意义,将为神经嵴的分子起源提供进化见解 多样化。我在本提案指导阶段的主要目标是确定 SoxE 因素何时开始发挥作用 促进神经嵴内的谱系专门化并确定有助于 SoxE 家族子功能化。我计划利用我作为博士后研究员的剩余时间来掌握新的 实验技术并开发强大的计算分析。我将利用丰富的学术资源 西北大学的环境,尤其是NSF-西蒙斯定量生物学中心的专业知识。 我的长期职业目标是建立一个独立的研究项目,使用多个模型系统来 研究以颅面表型为特征的综合征的细胞和分子起源。我计划 使用 Sox 转录因子(和相关综合征)作为我职业生涯的起点,然后扩展我的职业生涯 通过与临床医生合作,对其他基因家族的研究兴趣。我的可衡量经验 各种模型生物体将使我能够研究生化、分子、细胞和形态学方面 通过利用每个模型系统的优点来治疗发育障碍。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Shared features of blastula and neural crest stem cells evolved at the base of vertebrates.
囊胚和神经嵴干细胞的共同特征是在脊椎动物的基础上进化而来的。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023-12-22
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    York, Joshua R;Rao, Anjali;Huber, Paul B;Schock, Elizabeth N;Montequin, Andrew;Rigney, Sara;LaBonne, Carole
  • 通讯作者:
    LaBonne, Carole
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作者:{{ showInfoDetail.author }}

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