Toxin neutralization to functionally dissect interbacterial antagonism in the gut microbiome

毒素中和以功能性剖析肠道微生物组中细菌间拮抗作用

基本信息

  • 批准号:
    10534604
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.76万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-01 至 2025-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract Decades of research have revealed that the composition of the human gut microbiome directly impacts human health, yet we still do not understand the mechanisms underlying formation and maintenance of this complex community. Counterintuitively, increasing evidence suggests that competitive interactions play a role in maintaining community stability. While genes encoding components of diverse systems involved in interbacterial antagonism are widespread in human gut metagenomes, the specific antagonistic interactions occuring in situ remain elusive. One of the pathways mediating interbacterial antagonism is the Esx secretion system, which is conserved in two prominent gut phyla, Firmicutes and Actinobacteria. While this pathway has been shown to mediate contact-dependent interbacterial antagonism by a limited number of Gram-positive species in vitro, many questions remain about its physiological function. Antibacterial toxins secreted by the Esx machinery are present throughout human gut metagenomes, suggesting that Esx-mediated antagonism could occur in this community. These findings led me to propose to identify the targets of Esx-mediated interbacterial antagonism in a model natural community, the murine gut microbiome. To accomplish this goal, I will take advantage of the fact that bacteria express cognate immunity genes to prevent self-intoxication by secreted toxins. In Aim 1 of my proposed studies, I will use bioinformatics and in vitro functional assays to identify Esx toxin and immunity genes encoded in a model murine gut metagenome derived from wild-caught mice. My preliminary findings indicate at least two antibacterial Esx toxins are encoded in this natural gut microbiome. In Aim 2, I describe an in situ conjugation strategy to deliver the immunity genes identified in Aim 1 to all members of the murine gut community. I hypothesize that expression of immunity genes in bacteria targeted by specific Esx toxins will increase their abundance in a community. Therefore, by identifying changes to community composition that depend on immunity genes, I can determine the targets of Esx-mediated antagonism in situ. This unique approach to examine interbacterial antagonism under physiological conditions will significantly improve our understanding of the physiological function of the Esx system in gut bacterial species. It will also provide the first direct characterization of antagonism between gut microbiome constituents. The methods I propose to develop may additionally later be applied broadly to the characterization of diverse antagonistic pathways present in gut bacterial species, an essential next step needed to define the mechanisms shaping gut microbiome composition and ultimately human health. By working in the lab of Dr. Joseph Mougous at the University of Washington and with my experienced collaborators, I will be able to learn diverse techniques, practice effective mentoring strategies, and hone my scientific communication skills. This high-quality training will enable me to succeed as an independent researcher studying microbe-microbe interactions.
抽象的 数十年的研究表明,人类肠道微生物组的组成直接影响人类 健康,但我们仍然不了解这种复合体形成和维持的机制 社区。与直觉相反,越来越多的证据表明竞争性互动在 维护社区稳定。虽然基因编码涉及细菌间的不同系统的成分 拮抗作用在人类肠道宏基因组中广泛存在,特定的拮抗相互作用发生在原位 仍然难以捉摸。介导细菌间拮抗作用的途径之一是 Esx 分泌系统,该系统 保守于两个重要的肠道门:厚壁菌门和放线菌门。虽然这条途径已被证明 在体外介导有限数量的革兰氏阳性菌的接触依赖性细菌间拮抗作用, 关于其生理功能仍有许多疑问。 Esx 机器分泌的抗菌毒素是 存在于整个人类肠道宏基因组中,表明 Esx 介导的拮抗作用可能发生在 社区。这些发现促使我提议确定 Esx 介导的细菌间相互作用的靶标 模型自然群落(小鼠肠道微生物组)中的拮抗作用。为了实现这个目标,我将采取 利用细菌表达同源免疫基因这一事实来防止分泌的自我中毒 毒素。在我提出的研究目标 1 中,我将使用生物信息学和体外功能测定来识别 Esx 来自野生捕获小鼠的模型小鼠肠道宏基因组中编码的毒素和免疫基因。我的 初步研究结果表明,这种天然肠道微生物组中至少编码了两种抗菌 Esx 毒素。在 目标 2,我描述了一种原位接合策略,将目标 1 中确定的免疫基因传递给所有成员 小鼠肠道群落。我假设细菌中免疫基因的表达受到特定的靶向 ESX 毒素会增加社区中的数量。因此,通过识别社区的变化 依赖于免疫基因的成分,我可以原位确定 Esx 介导的拮抗作用的目标。 这种在生理条件下检查细菌间拮抗作用的独特方法将显着 提高我们对肠道细菌物种中 ESX 系统生理功能的理解。它还将 提供了肠道微生物组成分之间拮抗作用的第一个直接表征。方法一 建议开发以后还可以广泛应用于表征不同的拮抗剂 肠道细菌物种中存在的途径,这是定义肠道塑造机制所需的重要下一步 微生物组的组成和最终的人类健康。通过在 Joseph Mougous 博士的实验室工作 华盛顿大学和我经验丰富的合作者,我将能够学习多种技术, 实践有效的指导策略,并磨练我的科学沟通技巧。此次高质量的培训 将使我能够作为一名研究微生物-微生物相互作用的独立研究员取得成功。

项目成果

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