Determinants of Basal Ganglia Pathology in Parkinson's Disease

帕金森病基底神经节病理学的决定因素

基本信息

  • 批准号:
    10649579
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 72.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-04-15 至 2026-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Summary The motor symptoms of Parkinson's disease (PD) result from the degeneration of substantia nigra dopamine (SN DA) neurons and the basal ganglia pathophysiology triggered by this loss. However, the mechanisms that underlie the progressive degeneration of SN DA neurons, the regional network pathophysiology this causes and PD symptoms are uncertain. A major obstacle to answering these questions is the lack of a progressive animal model of PD amenable to the application of advanced tools for the interrogation of neurons and neural networks. Recently, our group has developed a new mouse model of PD that overcomes this obstacle, giving us an extraordinary opportunity. The model is predicated on the observation that loss of functional mitochondrial complex I (MCI) – a critical element in the electron transport chain – is a common feature of the SN in PD patients. We found that knocking out the catalytic subunit of MCI (Ndufs2) in SN DA neurons leads to progressive, levodopa-responsive parkinsonism in mice. Importantly, in this so-called MCI-Park mouse, DA neuron pathology begins in nigrostriatal axons and then proceeds to the somatodendritic region - reproducing a key feature of human PD pathology. This human-like staging of pathology should provide clues not only to PD pathogenesis, but also to the roles played by regional network pathophysiology in the emergence of motor symptoms. By combining the expertise of the Surmeier and Bevan labs, we can rigorously characterize the mechanisms underlying the emergence of motor deficits in the MCI-Park model through a battery of complementary cutting-edge optical, electrophysiological, optogenetic, chemogenetic, electrochemical, anatomical, behavioral, and transcriptomic approaches. We propose three specific aims: 1) determine the mechanisms underlying cellular and network pathology in early-stage MCI-Park mice, where the motor impairment is modest; 2) determine the mechanisms underlying cellular and network pathology in late-stage MCI-Park mice that exhibit profound, levodopa-responsive motor deficits; 3) determine whether basal ganglia pathophysiology and motor deficits in late stage MCI-Park mice can be slowed or reversed. Execution of these aims should not only provide fundamental new insight into the mechanisms underlying the progression of PD but could also lead to novel therapeutic strategies for restoring function in symptomatic PD patients.
概括 帕金森病 (PD) 的运动症状是黑质多巴胺退化所致 (SN DA)神经元和基底神经节的病理生理学由这种损失引发。 SN DA 神经元进行性退化的基础,其引起的区域网络病理生理学 回答这些问题的一个主要障碍是缺乏进展性动物。 PD模型适合应用先进的工具来询问神经元和神经元 最近,我们小组开发了一种新的 PD 小鼠模型,克服了这一障碍,为我们提供了新的解决方案。 该模型是基于线粒体功能丧失的观察结果。 复合物 I (MCI) – 电子传输链中的关键元素 – 是 PD 中 SN 的共同特征 我们发现敲除 SN DA 神经元中 MCI (Ndufs2) 的催化亚基会导致 重要的是,在这种所谓的 MCI-Park 小鼠中,DA。 神经元病理学始于黑质纹状体轴突,然后进行到体细胞树突区域 - 繁殖 这种类似于人类的病理学分期不仅应该提供线索,也是人类病理学的一个关键特征。 PD 发病机制,还涉及区域网络病理生理学在运动出现中所发挥的作用 通过结合 Surmeier 和 Bevan 实验室的专业知识,我们可以严格表征症状。 MCI-Park 模型中运动缺陷出现的机制是通过一系列 互补的尖端光学、电生理学、光遗传学、化学遗传学、电化学、 我们提出了三个具体目标:1)确定 早期 MCI-Park 小鼠细胞和网络病理学的机制,其中运动 损害是适度的;2)确定晚期细胞和网络病理学的机制 表现出严重的左旋多巴反应性运动缺陷的 MCI-Park 小鼠 3) 确定基底神经节是否存在 晚期 MCI-Park 小鼠的病理生理学和运动缺陷可以减慢或逆转。 目标不仅应该提供对 PD 进展机制的基本新见解 但也可能带来恢复有症状的帕金森病患者功能的新治疗策略。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease - a key disease hallmark with therapeutic potential.
帕金森病的线粒体功能障碍是具有治疗潜力的关键疾病标志。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023-11-11
  • 期刊:
  • 影响因子:
    15.1
  • 作者:
    Henrich, Martin T;Oertel, Wolfgang H;Surmeier, D James;Geibl, Fanni F
  • 通讯作者:
    Geibl, Fanni F
α-Synuclein pathology disrupts mitochondrial function in dopaminergic and cholinergic neurons at-risk in Parkinson's disease.
α-突触核蛋白病理学破坏帕金森病风险中的多巴胺能和胆碱能神经元的线粒体功能。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023-12-11
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Geibl, Fanni F;Henrich, Martin T;Xie, Zhong;Zampese, Enrico;Tkatch, Tatiana;Wokosin, David L;Nasiri, Elena;Grotmann, Constantin A;Dawson, Valina L;Dawson, Ted M;Chandel, Navdeep S;Oertel, Wolfgang H;Surmeier, D James
  • 通讯作者:
    Surmeier, D James
Parkinson's disease-linked parkin mutation disrupts recycling of synaptic vesicles in human dopaminergic neurons.
帕金森病相关的帕金突变会破坏人类多巴胺能神经元中突触小泡的回收。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023-12-06
  • 期刊:
  • 影响因子:
    16.2
  • 作者:
    Song, Pingping;Peng, Wesley;Sauve, Veronique;Fakih, Rayan;Xie, Zhong;Ysselstein, Daniel;Krainc, Talia;Wong, Yvette C;Mencacci, Niccolò E;Savas, Jeffrey N;Surmeier, D James;Gehring, Kalle;Krainc, Dimitri
  • 通讯作者:
    Krainc, Dimitri
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  • 通讯作者:
    Mark D Bevan

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