Longitudinal imaging of microglial activation in different clinical variants of Alzheimer's disease

阿尔茨海默病不同临床变体中小胶质细胞激活的纵向成像

基本信息

项目摘要

Project Summary/Abstract. While neuroinflammation is a proposed contributor to Alzheimer's disease (AD), the spatial and temporal relationship among inflammation, tau pathology and neurodegeneration remains unclear. Our long-term goal is to understand how microglial responses can be used to predict and monitor AD progression and potentially be manipulated for therapeutic purposes. Our objective is to determine how microglial activation, measured with PET imaging, is spatially and temporally related to tau pathology and neurodegeneration in AD. Our central hypothesis is that the microglial biomarker TSPO correlates with tau pathology and neurodegeneration cross-sectionally, and precedes the spread of tau and neurodegeneration longitudinally. We also postulate that the emerging CSF biomarkers YKL-40 and sTREM2 correlate with TSPO density, strengthening the argument that increased TSPO is a signal of pathological inflammation. Our rationale is that demonstrating how inflammatory mechanisms temporally correlate with tau pathology and neurodegeneration will identify time-points where immune-modulating therapeutics would be most beneficial. Inconsistencies in prior TSPO studies in AD are likely due in part to heterogeneity of age-of-onset, pattern of cognitive impairment, and topography of neurodegeneration in included patients. To overcome these confounds, we will enroll patients with specific clinical variants of AD – amnestic AD, posterior cortical atrophy (PCA), and logopenic variant primary progressive aphasia (lvPPA). With this recruitment approach, we will acquire relatively uniform cohorts where disease is expected to have focal epicenters and spread in a predictable neuroanatomic distribution. We will acquire TSPO and tau PET, MRI markers of neurodegeneration, and CSF markers of inflammation in PCA, lvPPA, and amnestic AD patients, and in controls in a two-year longitudinal study. The specific aims are 1) Determine the topographical pattern of microglial activation in different AD subtypes, 2) Determine the spatial and temporal relationships between neuroinflammation and tau pathology in different AD subtypes, and 3) Determine the spatial and temporal relationship between neuroinflammation and MRI-based markers of neurodegeneration in different AD subtypes. For the first aim, we will measure TSPO using the state- of-the-art radioligand 11C-ER176, which has substantial advantages over earlier tracers and has been tested by our laboratory in AD patients. In the second aim, we will use the improved radioligand 18F-MK-6240 to measure tau pathology. In the third aim, we will use novel dimensionality reduction and multivariate statistical procedures to relate TSPO to tau pathology and MRI-based biomarkers of neurodegeneration in an unbiased, data-driven, and rigorous manner. Our innovative approach uses both PET and CSF measures of inflammation, clinically homogeneous cohorts, and novel statistical procedures to relate TSPO to tau pathology and neurodegeneration. The proposed research is significant, as it will inform use of TSPO PET to predict and monitor AD progression and response to novel therapeutics, and provide a robust imaging biomarker for future inflammatory targets.
项目摘要/摘要。虽然神经炎症被认为是导致阿尔茨海默病 (AD) 的一个因素, 炎症、tau蛋白病理学和神经退行性变之间的空间和时间关系仍然存在 目前尚不清楚,我们的长期目标是了解如何利用小胶质细胞反应来预测和监测 AD。 我们的目标是确定小胶质细胞如何进展并可能被操纵用于治疗目的。 通过 PET 成像测量的激活在空间和时间上与 tau 病理学相关 我们的中心假设是小胶质细胞生物标志物 TSPO 与 tau 相关。 病理学和神经变性横断面,并且先于 tau 和神经变性的传播 我们还假设新兴的 CSF 生物标志物 YKL-40 和 sTREM2 与 TSPO 相关。 密度,强化了 TSPO 增加是病理性炎症信号的论点。 是证明炎症机制如何与 tau 病理学暂时相关 神经退行性疾病将确定免疫调节疗法最有益的时间点。 先前关于 AD 的 TSPO 研究的不一致可能部分是由于发病年龄、发病模式的异质性造成的。 为了克服这些混淆, 我们将招募患有 AD 特定临床变异的患者——遗忘性 AD、后皮质萎缩 (PCA) 和 通过这种招募方法,我们将获得相对较少的变异原发性进行性失语症(lvPPA)。 统一的队列,其中疾病预计具有焦点震中并以可预测的神经解剖学方式传播 我们将获取 TSPO 和 tau PET、神经退行性变的 MRI 标记以及脑脊液 (CSF) 标记。 一项为期两年的纵向研究中 PCA、lvPPA 和遗忘性 AD 患者以及对照组的炎症。 具体目标是 1) 确定不同 AD 亚型中小胶质细胞激活的拓扑模式,2) 确定不同 AD 中神经炎症和 tau 病理学之间的时空关系 亚型,以及 3) 确定神经炎症和基于 MRI 的神经炎症之间的空间和时间关系 不同 AD 亚型中神经退行性变的标志物 对于第一个目标,我们将使用状态来测量 TSPO。 最先进的放射性配体 11C-ER176,与早期示踪剂相比具有显着优势,并已通过 我们实验室的第二个目标是使用改进的放射性配体 18F-MK-6240 进行测量。 在第三个目标中,我们将使用新颖的降维和多元统计程序。 以公正、数据驱动的方式将 TSPO 与 tau 病理学和基于 MRI 的神经变性生物标志物联系起来 我们的创新方法在临床上使用 PET 和 CSF 测量炎症。 同质队列以及将 TSPO 与 tau 病理学和神经变性联系起来的新颖统计程序。 拟议的研究意义重大,因为它将为使用 TSPO PET 来预测和监测 AD 进展提供信息 以及对新疗法的反应,并为未来的炎症靶点提供强大的成像生物标志物。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

William Charles Kreisl其他文献

William Charles Kreisl的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('William Charles Kreisl', 18)}}的其他基金

Imaging inflammation and tau in elders with different clinical and biomarker profiles of Alzheimer’s disease
对具有不同阿尔茨海默病临床和生物标志物特征的老年人进行炎症和 tau 蛋白成像
  • 批准号:
    9251712
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 97.24万
  • 项目类别:
Imaging inflammation and tau in elders with different clinical and biomarker profiles of Alzheimer’s disease
对具有不同阿尔茨海默病临床和生物标志物特征的老年人进行炎症和 tau 蛋白成像
  • 批准号:
    9884705
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 97.24万
  • 项目类别:

相似国自然基金

PLAAT3降低介导线粒体降解异常在年龄相关性白内障发病中的作用及机制
  • 批准号:
    82301190
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
晶状体mtDNA氧化损伤修复与线粒体自噬的空间差异及其调控干预在年龄相关性白内障发病中的作用
  • 批准号:
    82171038
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    54 万元
  • 项目类别:
    面上项目
FoxO3a通路抑制在年龄相关性白内障发病机制中的调控作用
  • 批准号:
    82070942
  • 批准年份:
    2020
  • 资助金额:
    57 万元
  • 项目类别:
    面上项目
ODRP泛素化经LECs外泌体释放和自噬降解调控年龄相关性白内障的发病
  • 批准号:
    81974129
  • 批准年份:
    2019
  • 资助金额:
    57 万元
  • 项目类别:
    面上项目
肠道微生态参与年龄相关性黄斑变性的发病机制及固本清目方的干预作用
  • 批准号:
    81973912
  • 批准年份:
    2019
  • 资助金额:
    55 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

Identifying and understanding the role of repeat RNAs and RAN proteins in Alzheimer's disease
识别和理解重复 RNA 和 RAN 蛋白在阿尔茨海默病中的作用
  • 批准号:
    10833734
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 97.24万
  • 项目类别:
Voltage Imaging of Astrocyte-Neuron Interactions
星形胶质细胞-神经元相互作用的电压成像
  • 批准号:
    10711423
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 97.24万
  • 项目类别:
Using a Health Disparity Research Framework to examine mechanisms linking Obstructive Sleep Apnea with higher Alzheimer’s disease risk in older Blacks/African-Americans
使用健康差异研究框架来研究老年黑人/非裔美国人中阻塞性睡眠呼吸暂停与阿尔茨海默病较高风险之间的联系机制
  • 批准号:
    10662903
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 97.24万
  • 项目类别:
Development of CM-CS1 CAR Treg to Treat Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)
开发 CM-CS1 CAR Treg 治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS)
  • 批准号:
    10696512
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 97.24万
  • 项目类别:
Using a Health Disparity Research Framework to examine mechanisms linking Obstructive Sleep Apnea with higher Alzheimer’s disease risk in older Blacks/African-Americans
使用健康差异研究框架来研究老年黑人/非裔美国人中阻塞性睡眠呼吸暂停与阿尔茨海默病较高风险之间的联系机制
  • 批准号:
    10662903
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 97.24万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了