Applying Spatial Covariance to Understand Human Variation in Genetic Disease

应用空间协方差来了解遗传疾病的人类变异

基本信息

  • 批准号:
    10734426
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 45.25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-01 至 2027-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract: The focus of this proposal is based on our ongoing efforts to link genetic sequence variation leading to changes in the protein fold triggering human genetic disease using an unprecedented variation spatial profiling (VSP) approach we have pioneered. VSP is a Gaussian process (GP) regression machine learning approach that utilizes human variation to assign function for each residue in the protein fold responsible for the genotype to phenotype transformation driving human biology- a new technology that is universal in application to any protein. VSP is built on the general principle of spatial covariance (SCV) which describes fundamental covariant relationships between all residues dictating the protein fold and function. These spatial relationships allow us to define with assigned uncertainty the role of each residue in genetic disease to define the residue-residue interactions that drive function in protein structure using variation capture (VarC). We focus on the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), the causative agent of CF, as a model protein to understand SCV/VarC relationships dictating the impact of genetic variation on folding and trafficking through the exocytic pathway. To understand how genetic variation impacting protein fold design is managed by proteostasis folding and COPII based trafficking pathways, and how we can improve function in genetic disease by promoting protein fold fitness through small molecule correctors, we propose 3 goals. In Aim 1, we will utilize SCV relationships to dissect the contribution of the Hsp70 and Hsp90 chaperone/co-chaperone proteostasis systems we hypothesize are misaligned for the proper management of naturally occurring genetic variants triggering disease- and that these components can be retuned by adjusting their activity through molecular and chemical approaches. In Aim 2, we hypothesize that the proteostasis system generates SCV-defined 'set-points'. SCV set-points are composed of select clusters of SCV defined residue-residue spatial relationships in the protein structure that serve as master regulators for presentation of CFTR to the COPII ER export machinery through a cytosolic exposed 'YKDAD' exit code. We hypothesize that COPII components differentially respond to SCV set-points impacted by genetic variation to generate disease in the individual. We will determine the impact of genetic variation for each of the steps dictating COPII assembly to understand those events responsible for pathophysiology. In Aim 3, we further hypothesize based on GP logistics that variant CFTR polypeptides will be highly responsive to novel correctors that directly interact with the fold to restore function. We will utilize an SCV- based 'triangulation' approach to identify small molecules that directly impact the stability of the YKDAD exit motif defective in F508del and other variants to identify compounds that affect a cure for CF using in silico computational screening and experimental validation. The combined efforts outlined in Aims 1-3 will allow us to define a genome based mechanistic foundation for how the fold can be reprogrammed for optimal fitness in the individual by reducing the impact of variation triggering human genetic disease.
项目摘要/摘要: 该提案的重点是基于我们持续链接遗传序列变异的努力,导致变化 在蛋白质褶皱中,使用前所未有的变异空间分析(VSP)触发人遗传疾病 我们已经开创了我们的方法。 VSP是一种高斯过程(GP)回归机器学习方法 利用人类变异来分配负责基因型蛋白质折叠中每个残基的功能 驱动人类生物学的表型转化 - 一种新技术,可普遍应用于任何蛋白质。 VSP建立在空间协方差(SCV)的一般原则上,该原则描述了基本协变 所有残留物决定蛋白质折叠和功能之间的关系。这些空间关系使我们能够 用指定的不确定性定义每个残基在遗传疾病中定义残留物的作用 使用变异捕获(VARC)在蛋白质结构中驱动功能的相互作用。我们专注于囊性纤维化 跨膜电导调节剂(CFTR),CF的致病药物,作为模型蛋白了解 SCV/VARC关系决定了遗传变异对折叠和运输的影响 路径。要了解如何通过蛋白质的折叠来管理影响蛋白质折叠的设计 和基于COPII的运输途径,以及我们如何通过促进蛋白质来改善遗传疾病的功能 通过小分子校正器折叠健身,我们提出了3个目标。在AIM 1中,我们将利用SCV关系 剖析HSP70和HSP90伴侣/co-Chaperone Proteostasis系统的贡献,我们假设 未对付触发疾病的天然遗传变异的适当管理,并 可以通过通过分子和化学方法调整活性来重新调整这些成分。目标 2,我们假设Proteostasis系统会生成SCV定义的“设定点”。 SCV设定点是 由SCV的精选簇组成 用作通过胞质向COPII ER出口机械呈现CFTR的主调节器 暴露的“ ykdad”出口代码。我们假设COPII组件差异响应SCV设定点 受遗传变异的影响,以产生个体疾病。我们将确定遗传的影响 每个步骤的差异要求COPII大会了解那些负责的事件 病理生理学。在AIM 3中,我们基于GP物流进一步假设,变体CFTR多肽将是 对直接与折叠相互作用以恢复功能的新校正器的高度响应。我们将利用SCV- 基于“三角剖分”的方法来识别直接影响YKDAD退出基序稳定性的小分子 F508DEL和其他变体中有缺陷以识别影响CF治疗CF的化合物。 计算筛选和实验验证。目标1-3中概述的合并努力将使我们能够 定义基于基因组的机械基础,以如何对折叠进行重新编程以使其最佳适应性 通过减少触发人遗传疾病的变异影响的个人。

项目成果

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数据更新时间:2024-06-01

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