KIR and HLA in cis and trans cooperatively shape human NK education

顺式和反式的 KIR 和 HLA 合作塑造人类 NK 教育

基本信息

  • 批准号:
    9310137
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 42.85万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-07-03 至 2021-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Natural Killer (NK) cells are highly relevant in the setting of hematopoietic stem cell transplantation (HCT), where their activity can drastically reduce the risk of relapse in leukemia patients. Despite advances in donor selection to minimize transplant complications, leukemia relapse remains one of the most devastating causes of transplant failure. There is a general lack of knowledge of how NK cell populations are educated for effector function, leukemia recognition and clearance. While it is known that interaction between HLA class I molecules and the inhibitory killer Ig-like receptors (KIR) are important for NK education or “licensing” for effector function, the orientation of their interaction, the factors that contribute to the strength of their interaction, and the relative contributions of donor and recipient HLA are not known. A major impediment to fundamental human NK studies has been the lack of in vivo models that faithfully recapitulate NK education. A humanized NOD-RAG2IL2Rγc-/- mouse strain that exhibits HLA-B*27:05 successfully permits engraftment of mature NK cells and development of functional human NK cells from CD34+ stem cells. Preliminary investigations reveal that in vivo environments expressing cognate HLA educate developing and transferred KIR-expressing NK cells and enhance their long-term survival. In parallel, FRET and RNAi technology reveals that cis-interaction between HLA and KIR intrinsic to the cell also facilitates NK education. Evidence that HLA molecules can be transferred onto NK cells from adjacent cells provokes investigation of trogocytosis as a mechanism by which trans HLA may permit education via cis ligation of KIR. Restriction of HLA expression to the hematopoietic or stromal compartments in bone marrow chimeras will help define the relative contributions of donor and recipient HLA to NK licensing and persistence. Receptor- ligand pairs known to bind in trans also interact in cis, and further clarification is required to understand how these interactions influence NK function. Competition between cis-trans binding will test the hypothesis that cis interactions facilitate NK responsiveness by shielding KIR from ligation of trans HLA. NK cells with and without non-native HLA expression will be functionally tested to better understand how trogocytosis contributes to NK education after continuous or interrupted exposure to cognate HLA. Finally, experimental findings from the humanized mouse model and in vitro studies will be verified in a fully human system using NK cells obtained from patients who have received an HLA-mismatched umbilical cord blood transplant. These goals will advance our understanding of fundamental molecular requirements for NK education and acquisition of effector function. A deeper understanding of licensing by HLA provided in cis and trans will inform donor selection in hematopoietic cell transplantation and adoptive NK cell therapies for the treatment of cancer.
项目概要 自然杀伤 (NK) 细胞与造血干细胞移植 (HCT) 高度相关, 尽管捐赠者取得了进展,但它们的活性可以显着降低白血病患者复发的风险。 尽管选择尽量减少移植并发症,但白血病复发仍然是最具破坏性的原因之一 人们普遍缺乏对如何培养 NK 细胞群以产生效应的了解。 功能、白血病识别和清除,而已知 HLA I 类分子之间的相互作用。 抑制性杀伤 Ig 样受体 (KIR) 对于 NK 教育或效应功能的“许可”非常重要, 他们相互作用的方向、影响相互作用强度的因素以及相对 捐赠者和接受者 HLA 的贡献尚不清楚。 人类 NK 基础研究的一个主要障碍是缺乏可用于研究的体内模型。 忠实地再现 NK 教育,展示 HLA-B*27:05 的人源化 NOD-RAG2IL2Rγc-/- 小鼠品系。 成功地允许成熟 NK 细胞的植入和功能性人类 NK 细胞的发育 初步研究表明,表达同源 HLA 的体内环境可以培养 CD34+ 干细胞。 开发和转移表达 KIR 的 NK 细胞并提高其长期存活率。 RNAi技术揭示细胞固有的HLA和KIR之间的顺式相互作用也有利于NK HLA 分子可以从邻近细胞转移到 NK 细胞上的证据引起了人们的关注。 对 trogocytosis 作为反式 HLA 可能允许通过 KIR 顺式连接进行教育的机制的研究。 骨髓嵌合体中 HLA 表达限制于造血或基质区室 将有助于确定供体和受体 HLA 对 NK 受体许可和持久性的相对贡献。 已知以反式结合的配体对也会以顺式相互作用,需要进一步澄清以了解如何相互作用 这些相互作用影响 NK 功能,顺反结合之间的竞争将检验顺式的假设。 相互作用通过保护 KIR 免受反式 HLA 细胞的连接来促进 NK 反应。 非天然 HLA 表达将进行功能测试,以更好地了解吞噬作用如何促进 NK 连续或中断接触同源 HLA 后的教育 最后,实验结果。 人源化小鼠模型和体外研究将在完全人体系统中使用获得的 NK 细胞进行验证 来自接受 HLA 不匹配脐带血移植的患者。 这些目标将增进我们对 NK 教育基本分子要求的理解 对顺式和反式遗嘱中提供的 HLA 许可有更深入的了解。 为造血细胞移植和过继性 NK 细胞疗法的供者选择提供信息 癌症。

项目成果

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