Developmental Mechanisms of Trachea-Esophageal Birth Defects

气管食管先天缺陷的发育机制

• 批准号: 9403269
• 负责人: Wendy K Chung
• 金额: $ 134.98万
• 依托单位: CINCINNATI CHILDRENS HOSP MED CTR
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-08-15 至 2022-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9403269
• 关键词: Academic Medical Centers; American; Anatomy; Animal Model; Animals; Birth; Breathing; Candidate Disease Gene; Cell physiology; Cellular biology; Clinical; Clinical Data; Collaborations; Comorbidity; Complex; Congenital Abnormality; Congenital Disorders; Data; Data Science; Defect; Development; Diagnosis; Doctor of Philosophy; Esophageal; Esophageal Atresia; Esophageal Fistula; Esophagus; Etiology; Fetal Development; Fetal Tissues; Genes; Genetic; Genetic Transcription; Genomics; Genotype; Germ Layers; Goals; Human; Human Genetics; Image; Institution; Investigation; Knowledge; Lead; Life; Magnetic Resonance Imaging; Mediating; Medical center; Modeling; Molecular; Molecular Models; Morphogenesis; Mus; Mutation; Newborn Infant; Operative Surgical Procedures; Organoids; Outcome; Parents; Pathway interactions; Patients; Pediatric Hospitals; Phenotype; Pluripotent Stem Cells; Primitive foregut structure; Process; Registries; Regulator Genes; Resources; Role; Signaling Protein; System; Techniques; Trachea; Transplantation; Tube; Variant; Xenopus; embryo tissue; experience; feeding; fetal; genome editing; human pluripotent stem cell; human stem cells; human tissue; improved; innovation; molecular modeling; multidisciplinary; neonatal magnetic resonance imaging; neonatal surgery; novel; prevent; programs; repaired; respiratory

Summary (Overall)    The  overarching  goal  of  this  Program  Project  is  to  better  understand  the  Developmental  Mechanisms  of  Trachea-­Esophageal  Birth  Defects  (TEDs)  in  order  to  advance  our  knowledge  of  their  etiology,  enhance  diagnosis,  improve  treatment,  and  inform  strategies  to  generate  TE  tissue  from  human  pluripotent  stem  cells  (PSCs)  that  might  ultimately  be  used  for  transplantation  The  trachea  and  esophagus  (TE)  arise  from  the  separation  of  a  common  foregut  tube  during  early  fetal  development.  Defects  in  TE  morphogenesis  cause  a  spectrum  of  life-­threatening  TEDs  that  prevent  proper  breathing  and  feeding  in  newborns.  TEDs  including  esophageal atresia (EA) and trachea-­esophageal fistula (TEF) are corrected by invasive neonatal surgery and  are often associated with long-­term co-­morbidity. The etiology of TEDs, which occur in ~1:3500 births, is poorly  understood.  Although  there  is  compelling  evidence  for  a  major  genetic  component,  causative  mutation  are.  only  known  in  ~12%  of  TED  cases  worldwide.  Moreover,  even  for  the  few  cases  where  the  genes  involved  have been identified, such as the HEDGEHOG (HH) and BMP signaling pathway genes, how these regulate  fetal TE morphogenesis, and hence the structural basis of TEDs, is unknown. The long-­term goal of this project  is  to  determine  the  genetic  and  developmental  mechanisms  underlying  TEDs  in  order  to  improve  our  understanding  of  their  etiology,  enhance  diagnosis,  improve  treatment,  and  inform  strategies  to  generate  human  tissue  from  pluripotent  stem  cells  (PSCs)  that  might  ultimately  be  used  for  transplantation.  We  have  assembled  an  experienced  and  highly  collaborative  multi-­disciplinary  team  of  clinicians,  geneticists,  bioinformaticians, data scientists, imaging experts, developmental biologists and human stem cell biologists to  tackle  this  problem  using  an  innovative  combination  of  human  genetics,  neonatal  MRI,  animal  modeling  in  Xenopus  and  mouse,  quantitative  cell  biology,  genome  editing  and  human  PSCs  derived  esophageal  organoids. This will be a Multi-­PI project centered at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (CCHMC) in  collaboration  with  Columbia  University  Medical  Center.  The  Multi-­PIs  will  be:  Aaron  Zorn  PhD  (contact  PI;;  CCHMC),  Paul  Kingma  MD  PhD  (CCHMC),  James  Wells  PhD  (CCHMC)  and  Wendy  Chung  MD  PhD  (Columbia).  These  combined  expertise  and  resources  creates  a  synergistic  program  not  found  at  any  single  institution. We propose 3 innovative and highly synergistic projects and a Genomics Core to reveal the genetic,  molecular and cellular basis of TED  ·  Project-­1: Comprehensive phenotypic and genetic assessment of TED patients.   ·  Project-­2: Modeling the molecular and cellular mechanisms of TEDs in animals.   ·  Project-­3: Modeling TE birth defects in human pluripotent stem cell (PSC)-­derived fetal tissues.   ·  Integrated Genomics Core and Administrative Core

摘要（总体）   该计划项目的总体目标是更好地了解儿童的发展机制 气管-食管出生缺陷 (TED) 为了增进我们对其病因学的了解，增强 诊断、改善治疗并提供从人类多能干细胞生成 TE 组织的策略 最终可能用于移植的 (PSC) 气管和食管 (TE) 源自 胎儿早期发育过程中共同前肠管的分离导致 TE 形态发生的缺陷。 一系列危及生命的 TED 会妨碍新生儿正常呼吸和喂养，包括 TED。 食管闭锁（EA）和气管食管瘘（TEF）通过侵入性新生儿手术进行矫正 通常与长期合并症相关。TED 的病因学在约 1:3500 的出生中发生，目前尚不清楚。 尽管有令人信服的证据表明主要遗传成分是致病突变。 此外，即使对于少数涉及基因的案例，也只有约 12% 的 TED 案例才为人所知。 已经确定，例如HEDGEHOG(HH)和BMP信号通路基因，它们如何调节 胎儿 TE 形态发生以及 TED 的结构基础尚不清楚 该项目的长期目标。 是确定 TED 背后的遗传和发育机制，以改善我们的 了解其病因，加强诊断，改善治疗，并制定策略以产生 我们拥有来自多能干细胞（PSC）的人体组织，最终可能用于移植。 组建了一支经验丰富、高度协作的多学科团队，由精英、遗传学家、 生物信息学家、数据科学家、成像专家、发育生物学家和人类干细胞生物学家 使用人类遗传学、新生儿 MRI 和动物模型的创新组合来解决这个问题 非洲爪蟾和小鼠、定量细胞生物学、基因组编辑和人类 PSC 来源的食管 这将是一个以辛辛那提儿童医院医疗中心 (CCHMC) 为中心的多 PI 项目。 与哥伦比亚大学医学中心合作的多位 PI 将是：Aaron Zorn 博士（联系 PI；； CCHMC)、Paul Kingma 医学博士 (CCHMC)、James Wells 博士 (CCHMC) 和 Wendy Chung 医学博士 （哥伦比亚）。这些专业知识和资源的结合创造了一个前所未有的协同计划。 我们提出 3 个创新且高度协同的项目和一个基因组学核心来揭示遗传、 TED 的分子和细胞基础 · 项目-1：TED 患者的综合表型和遗传评估。 · 项目-2：模拟动物 TED 的分子和细胞机制。 · 项目 3：在人类多能干细胞 (PSC) 衍生的胎儿组织中模拟 TE 出生缺陷。 · 集成基因组学核心和管理核心