Mechanisms Driving Enhanced Susceptibility of Females versus Males to High-Fat Diet-Induced Increases in High Blood Pressure

女性与男性相比,对高脂肪饮食引起的高血压的易感性增强的机制

基本信息

  • 批准号:
    10714531
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 28.46万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-01 至 2028-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Hypertension is world’s largest contributing factor to disease and mortality. Diets high in saturated fat are increasingly linked to the development of hypertension, although the patho-physiological mechanisms responsible for the development of hypertension remain poorly understood. This proposal examines a novel molecular mechanism by which a chronic high saturated fat diet (HFD) activates the immune system to promote increases in adiposity and blood pressure (BP). Moreover, although young women are typically protected from hypertension relative to age-matched men, epidemiological studies suggest that the cardiovascular protection typically associated with young women is compromised by chronic consumption of a diet high in saturated fat. Our study will examine the novel central hypothesis that a chronic HFD causes a greater increase in BP in females via sex-specific activation and recruitment of immune cells. Studies will further test the hypothesis that greater NLRP3 activation in females drives enhanced immune cell activation with a chronic HFD. Adipose tissue is a critical intermediary between immune cell activation and hypertension and the NLRP3 inflammasome contributes to adipose tissue inflammation. Proposed experiments will expand our understanding of how a HFD promotes the development of hypertension in adult males and females by testing two specific aims. Aim 1 will test the hypothesis that greater NLRP3 activation with chronic HFD in females results in a more pro-inflammatory immune cell profile compared to males resulting in greater increases in BP. Experiments will measure the impact of HFD on NLRP3 expression and activation in male and female rats, assess the contribution of NLRP3 to HFD- induced increases in inflammation and hypertension using novel genetic knockouts, and begin to translate our findings by measuring NLRP3 in isolated peripheral blood monocytes in a cohort of Black and White, lean and obese men and women. Aim 2 will test the hypothesis that immune cells promote greater adipose tissue expansion in females with a HFD. Experiments will determine if the impact of HFD on macrophage and T cell transcriptional profiles and adipose tissue is sex-specific, assess the contributions of NLRP3 and T cells to HFD- induced alterations in adipose tissue using novel genetic models, use adoptive transfer studies and adipose tissue transplants to assess the relative contributions of T cells vs. adipose tissue on HFD-induced adipocyte expansion, inflammation and hypertension, and determining if gender impacts the relationships between BMI, BP, inflammation and CVD risk in a human subject cohort. Therapies targeting the pathophysiological cause of hypertension will undoubtedly improve BP control rates and prevent premature death from CVD in both sexes. Results of this work will transform our understanding of immune mechanisms in HFD-induced hypertension by utilizing novel approaches, revealing new paradigms, and providing insight with the potential to improve clinical/therapeutic approaches for the treatment of disease.
高血压是世界上导致疾病和死亡的最大因素。 尽管病理生理机制与高血压的发生越来越相关 对于高血压发展的原因仍知之甚少,该提案对一项新的研究进行了研究。 长期高饱和脂肪饮食(HFD)激活免疫系统促进的分子机制 此外,年轻女性通常可以避免肥胖和血压升高。 相对于同龄男性高血压,流行病学研究表明,心血管保护 通常与年轻女性相关的健康问题会因长期食用高饱和脂肪饮食而受到损害。 我们的研究将检验一个新的中心假设,即慢性 HFD 会导致血压大幅升高。 研究将进一步检验以下假设: 女性体内 NLRP3 的激活增强了慢性 HFD 组织的免疫细胞激活。 是免疫细胞激活与高血压和 NLRP3 炎性体之间的关键间隔 促进脂肪组织炎症的实验将扩大我们对 HFD 如何发生的理解。 通过测试两个具体目标来促进成年男性和女性高血压的发展。 检验以下假设:女性慢性 HFD 导致 NLRP3 激活程度更高,导致促炎性更强 与男性相比,免疫细胞特征会导致血压升高更大,实验将测量其影响。 HFD 对雄性和雌性大鼠中 NLRP3 表达和激活的影响,评估 NLRP3 对 HFD 的贡献 使用新型基因敲除诱导炎症和高血压增加,并开始转化我们的基因 通过测量一组黑人、白人、瘦人和 肥胖男性和女性的目标 2 将检验免疫细胞促进脂肪组织增加的假设。 在患有 HFD 的女性中进行扩增实验将确定 HFD 对巨噬细胞和 T 细胞是否有影响。 转录谱和脂肪组织具有性别特异性,评估 NLRP3 和 T 细胞对 HFD 的贡献 使用新的遗传模型诱导脂肪组织的改变,使用过继转移研究和脂肪 组织移植以评估 T 细胞与脂肪组织对 HFD 诱导的脂肪细胞的相对贡献 膨胀、炎症和高血压,并确定性别是否影响 BMI 之间的关系, 针对人类受试者队列的血压、炎症和心血管疾病风险的治疗。 高血压无疑将提高血压控制率,并防止男女因心血管疾病过早死亡。 这项工作的结果将改变我们对 HFD 诱发高血压免疫机制的理解 利用新颖的方法,揭示新的范式,并提供具有改进潜力的见解 治疗疾病的临床/治疗方法。

项目成果

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