Mechanoregulators of Nanoparticle-Cell Interactions at Tissue Interfaces
组织界面纳米颗粒-细胞相互作用的机械调节器
基本信息
- 批准号:10714159
- 负责人:
- 金额:$ 35.96万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-09-01 至 2028-07-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:3-DimensionalAffectCell CommunicationCell surfaceCellsCharacteristicsComplexDiseaseEffectivenessEndocytosisEnvironmentEpitheliumFormulationGene ExpressionGlycocalyxGoalsHypertensionIn VitroLinkLiposomesLungMalignant NeoplasmsMechanicsModelingPathway interactionsPhenotypePhysical environmentPhysiologicalPlasticsPlayProcessProductivityPulmonary FibrosisResearchRoleRouteSafetyStretchingStructureTissue ModelTissuesVascular Endotheliumcell motilitycellular targetingdesignexperienceextracellularimprovedmechanical propertiesnanoparticlenanoparticle deliverynanotherapeuticnovelphysical propertyprogramsscreeningtherapeutic nanoparticlestraffickinguptake
项目摘要
Summary Statement
An evolving extracellular mechanical landscape accompanies the progression of multiple diseases including
cancer, pulmonary fibrosis, and hypertension. While the influence of stiffening tissue on gene expression, cell
migration, and phenotype is well established, how these changes affect delivery of nanoparticle therapeutics is
less well understood, especially for materials that experience dynamic force (e.g., stretch). Conventional in vitro
nanoparticle discovery models use plastics that do not have mechanical properties reflecting tissue. These
models limit the effectiveness of conventional screening processes. Therefore, my research program will
examine how dynamic forces impact nanoparticle uptake and fate and apply this information to design more
efficient nanoparticles for cellular entry. Specifically, we will focus on lung epithelial tissue and vascular
endothelium, two tissues with important delivery routes for nanotherapeutics. In support of this goal, research
theme 1 will examine how substrate mechanics modulate the nanoparticle uptake pathway of cells. Nearly all
nanoparticles enter through endocytosis. However, the productivity of different endocytosis routes can vary,
especially when stiffness and dynamic forces are included. Our goal is to identify and understand how
mechanically-linked regulatory processes direct nanoparticles to different uptake pathways. To achieve this goal,
we will utilize tissue models that include 2D and 3D stretches that are observed in
physiological/pathophysiological tissue environments. Theme 2 focuses on understanding how cell surface
structures, particularly the glycocalyx, change when cells experience different forces. Identifying key changes in
glycocalyx structures will present potential routes for targeting specific cells based on the underlying
dysfunctional physical environment. These models will be combined with liposomal nanoparticle designs that
facilitate delivery to target cells within complex cell environments. Taken together, this research program will
allow us to reimagine cellular targeting by factoring in the mechanical characteristics of cells and multicellular
interactions to redesign NP formulations with enhanced efficacy, safety, and control.
总结声明
不断变化的细胞外机械景观伴随着多种疾病的进展,包括
癌症、肺纤维化和高血压。虽然硬化组织对基因表达的影响,细胞
迁移和表型已经明确,这些变化如何影响纳米颗粒治疗的传递是未知的
不太了解,特别是对于经历动态力(例如拉伸)的材料。常规体外
纳米颗粒发现模型使用不具有反映组织机械性能的塑料。这些
模型限制了传统筛选过程的有效性。因此,我的研究计划将
研究动态力如何影响纳米粒子的吸收和命运,并应用这些信息来设计更多
用于细胞进入的有效纳米颗粒。具体来说,我们将重点关注肺上皮组织和血管
内皮细胞是纳米治疗药物重要传递途径的两种组织。为了支持这一目标,研究
主题 1 将研究基质力学如何调节细胞的纳米颗粒摄取途径。几乎所有
纳米颗粒通过内吞作用进入。然而,不同内吞途径的生产力可能有所不同,
特别是当包括刚度和动态力时。我们的目标是确定并理解如何
机械连接的调节过程将纳米颗粒引导至不同的摄取途径。为了实现这一目标,
我们将利用包括 2D 和 3D 拉伸的组织模型,这些模型在
生理/病理生理组织环境。主题 2 侧重于了解细胞表面如何
当细胞受到不同的力时,结构,特别是糖萼会发生变化。确定关键变化
糖萼结构将提供基于底层的靶向特定细胞的潜在途径
功能失调的物理环境。这些模型将与脂质体纳米颗粒设计相结合,
促进在复杂细胞环境中递送至靶细胞。总而言之,该研究计划将
使我们能够通过考虑细胞和多细胞的机械特性来重新构想细胞靶向
相互作用来重新设计纳米粒子配方,以增强功效、安全性和控制性。
项目成果
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