Role of Circadian Clock Components in Apoptosis and Tauopathy in Drosophila

生物钟成分在果蝇细胞凋亡和 Tau 蛋白病中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9171076
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 43.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-08-15 至 2020-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY In humans, it is clear that reduced function of the circadian clock is associated with increased incidence of neurodegeneration (e.g., Alzheimer’s Disease; AD). While it has been hypothesized that circadian dysfunction and neurodegeneration may be linked, the mechanism for these proposed links remains uncertain. My lab has evidence that the circadian clock components in Drosophila regulate sensitivity to cell death and neurodegeneration pathways after prolonged exposure to light. The doubletime protein kinase (DBT), which phosphorylates key circadian clock proteins to control their daily accumulation, is the common link. In various genotypes with reduced DBT kinase activity, the DRONC caspase, which cleaves various target proteins to initiate cell death pathways, becomes activated and cleaves tau protein, which is associated with enhanced degeneration in a fly eye model for tauopathy. DBT interacts with two other circadian proteins recently discovered by my lab (SPAG and BDBT) to maintain inhibition of DRONC activation. In turn, SPAG may interact with heat shock protein 90 (HSP90) and tau to reduce tauopathies. Furthermore, activation of the DRONC caspase occurs more broadly in cells that do not express the transgenes knocking down DBT activity and is signaled by the circadian neuropeptide PDF. These findings lead us to propose a mechanism in which the circadian component DBT kinase phosphorylates DRONC caspase to inhibit its activation and DRONC- dependent tau cleavage, which can lead to tauopathy. The inhibition of cell death seems to require phosphorylation of DBT. The work proposed will test this mechanism and map out the biological consequences in the fly model. Aim 1. Determine the biochemical pathway of DBT-dependent caspase activation and tau interactions. Specifically, my lab will investigate whether DBT kinase directly phosphorylates the DRONC caspase to inhibit its cleavage, and whether cell cell-death inducing stimuli like UV stimulate autophosphorylation of DBT, dissociation of SPAG cochaperone and BDBT FKBP from DBT and cleavage of DRONC. The capacity of BDBT cochaperone to regulate activation of DRONC kinase will be investigated in novel bdbt CRISPR mutants, and the nature of SPAG cochaperone interactions with HSP90 and tau will be assessed. Aim 2. Determine whether tau cleavage in the fly eye in response to reduced DBT activity leads to typical tauopathy features that contribute to enhanced neurodegeneration, or whether the effect of reduced DBT is mediated independently of tau via cell death (caspase-directed) pathways. We will try to induce eye degeneration by expressing these proteins only in the adult fly instead of throughout eye development in order to more accurately mimic age-dependent neurodegeneration. We will determine the extent to which cell death pathways are induced in the fly eye by DBT kinase reductions and the extent to which various aspects of tauopathy are downstream consequences (e.g., tau phosphorylation, NFT formation, and mitochondrial and cell cycle dysfunction). Also, the capacity of cleaved tau to produce tauopathy downstream of DBT kinase reductions will be tested, and the role of DRONC caspase activation in the neurodegeneration will be assessed by antagonizing DRONC with RNAi or potentiating it with nonphosphorylatable forms of DRONC. Aim 3. Determine the mechanisms for the interaction between DBT-mediated caspase activation and aging, light and the circadian rhythm PDF signaling pathway. We have found that light induces caspases in the optic lobes after 7 hrs of exposure, independent of circadian time, in our flies with reduced DBT activity in the circadian cells of the brain. The effect involves signaling by the circadian PDF neuropeptide and can occur in cells that do not express the transgenes reducing DBT kinase activity. We will determine the importance of circadian and visual photoreceptors for this process, and whether wild type flies produce tauopathy as a consequence of aging. The cells in which the DRONC caspase activation occurs will be determined, and whether the PDF neuropeptide receptor produces an increase in DBT kinase phosphorylation and a decrease in DBT levels in the cells. Finally, it will be determined whether the caspase activation we observe affects a previously observed light-dependent neuronal remodeling process in the optic lobes.
项目概要 在人类中,很明显,生物钟功能的降低与以下疾病的发生率增加有关: 神经退行性疾病(例如,阿尔茨海默病;AD),而昼夜节律功能障碍已被利用。 和神经退行性变可能存在联系,但我的实验室尚未确定这些联系的机制。 有证据表明果蝇的生物钟成分调节对细胞死亡的敏感性 长时间暴露在光下后的神经变性途径。 磷酸化关键的生物钟蛋白以控制其日常积累,是各种生物钟中的常见环节。 DBT 激酶(DRONC caspase)活性降低的基因型,可将各种靶蛋白裂解为 启动细胞死亡途径,被激活并裂解 tau 蛋白,这与增强 果蝇眼模型中 tau 蛋白的退化与另外两种昼夜节律蛋白相互作用。 我的实验室(SPAG 和 BDBT)发现,SPAG 可以维持对 DRONC 激活的抑制。 与热休克蛋白 90 (HSP90) 和 tau 相互作用,减少 tau 蛋白病变。 DRONC caspase 更广泛地出现在不表达转基因的细胞中,从而降低 DBT 活性 并由昼夜节律神经肽 PDF 发出信号。这些发现使我们提出了一种机制,其中 昼夜节律成分 DBT 激酶磷酸化 DRONC caspase 以抑制其激活,并且 DRONC- 依赖的 tau 蛋白裂解,可能导致 tau 蛋白病,似乎需要抑制细胞死亡。 拟议的工作将测试这一机制并绘制出生物学后果。 目标 1. 确定 DBT 依赖性 caspase 激活和 tau 的生化途径。 具体来说,我的实验室将研究 DBT 激酶是否直接磷酸化 DRONC。 caspase 抑制其裂解,以及细胞是否受到紫外线刺激等诱导细胞死亡的刺激 DBT 的自磷酸化、SPAG 共伴侣蛋白和 BDBT FKBP 从 DBT 的解离以及 DRONC。BDBT 辅助伴侣调节 DRONC 激酶激活的能力将在 新型 bdbt CRISPR 突变体,以及 SPAG 共伴侣蛋白与 HSP90 和 tau 相互作用的性质将是 目标 2. 确定果蝇眼中的 tau 蛋白裂解是否响应 DBT 活性的降低。 导致典型的 tau 蛋白病特征,从而导致神经变性增强,或者是否 DBT 减少的影响是通过细胞死亡(半胱天冬酶导向)途径独立于 tau 介导的。 我们将尝试通过仅在成年果蝇中而不是在整个果蝇中表达这些蛋白质来诱导眼睛变性 为了更准确地模拟年龄依赖性神经变性,我们将确定眼睛的发育。 DBT 激酶减少在果蝇眼中诱导细胞死亡途径的程度以及 tau 蛋白病的各个方面都是下游后果(例如 tau 磷酸化、NFT 形成和 线粒体和细胞周期功能障碍)此外,切割的 tau 蛋白下游产生 tau 蛋白病的能力。 将测试 DBT 激酶的减少,以及 DRONC caspase 激活在神经变性中的作用 通过用 RNAi 拮抗 DRONC 或用非磷酸化形式增强 DRONC 来评估 DRONC。目标 3. 确定 DBT 介导的 caspase 之间的相互作用机制 激活与衰老、光与昼夜节律 PDF 信号通路。 暴露 7 小时后,在我们的果蝇中诱导视叶中的半胱天冬酶,与昼夜节律时间无关 大脑昼夜节律细胞中的 DBT 活性降低,其影响涉及昼夜节律 PDF 的信号传导。 神经肽,并且可以发生在不表达降低 DBT 激酶活性的转基因的细胞中。 确定昼夜节律和视觉光感受器在此过程中的重要性,以及野生型是否苍蝇 由于衰老而产生 tau 蛋白病,其中发生 DRONC caspase 激活的细胞将是 确定,以及 PDF 神经肽受体是否会增加 DBT 激酶磷酸化 最后,将确定细胞中的 DBT 水平是否被激活。 观察影响先前观察到的视叶中光依赖性神经元重塑过程。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Manipulation of the dopaminergic system in the fruit fly Drosophilamelanogaster as a tool to model Parkinson’s disease
操纵果蝇中的多巴胺能系统作为帕金森病模型的工具
  • DOI:
  • 发表时间:
    2013-09-23
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Flora Stephano
  • 通讯作者:
    Flora Stephano
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