Interpreting non-coding variants using epigenomics, regulatory models, & validati

使用表观基因组学、调控模型解释非编码变异,

基本信息

  • 批准号:
    9349567
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 16.27万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-09-18 至 2017-10-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Despite the successes of genome-wide association studies (GWAS), important challenges remain that still limit their impact on human biology and medicine, especially for non-coding variants which remain poorly understood. In this proposal, we exploit recent advances (many pioneered by our group) to overcome these challenges and gain a systematic understanding of the role of non-coding variants in human disease and complex traits. First, we develop new statistical methods that utilize high-resolution regulatory annotations to predict disease-relevant tissues, chromatin states, and regulatory motifs, and to prioritize non-coding variants more likely to have regulatory effects within regions of genetic association using epigenomic state information, comparative genomic information, and regulatory motif analysis (Aim 1). Second, we develop a new Bayesian methods for linking regulatory regions to their upstream regulators and downstream target genes by integrating genetic information across all associated regions in the context of regulatory networks that link regulators and regulatory regions using their correlated activity, regulatory motifs, and expression quantitative trait locus (eQTL) information (Aim 2). Third, we validate our methods and predictions using massively-parallel enhancer assays to test the effect of large number of regulatory variants in isolation; using genome editing technologies to test the effects of regulatory variants in their endogenous context; and using cellular phenotypes and animal models to test the physiological effects of regulatory variants at the cellular and organismal levels (Aim 3), and use the results to refine our computational methods and models. Even though our experimental validations are only performed for a small number of traits and cell types that are amenable to such studies, our methods are general and will be applied to all genetic studies available through ongoing collaborations and public catalogs.
 描述(由申请人提供):尽管全基因组关联研究(GWAS)取得了成功,但仍然存在限制其对人类生物学和医学影响的重要挑战,特别是对于仍知之甚少的非编码变异。利用最新的进展(许多是我们小组首创的)来克服这些挑战,并系统地了解非编码变异在人类疾病和复杂性状中的作用。首先,我们开发了利用高分辨率监管注释来预测的新统计方法。疾病相关组织、染色质状态和调控基序,并使用表观基因组状态信息、比较基因组信息和调控基序分析优先考虑更有可能在遗传关联区域内具有调控作用的非编码变异(目标 1)。我们开发了一种新的贝叶斯方法,通过在监管网络的背景下整合所有相关区域的遗传信息,将监管区域与其上游监管机构和下游目标基因联系起来,利用监管网络的相关活性、监管基序和表达数量性状将监管机构和监管区域联系起来第三,我们使用大规模并行增强子分析来验证我们的方法和预测,以测试大量调控变异的单独作用;使用基因组编辑技术来测试调控变异在其体内的影响。内源性背景;并使用细胞表型和动物模型来测试细胞和有机体水平上的调节变异的生理效应(目标3),并使用结果来完善我们的计算方法和模型,尽管我们的实验验证仅针对以下情况进行。一个由于少数性状和细胞类型适合此类研究,我们的方法是通用的,将应用于通过正在进行的合作和公共目录进行的所有遗传研究。

项目成果

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