Therapeutic targeting of malarial placental cytoadherence

疟疾胎盘细胞粘附的治疗靶向

基本信息

  • 批准号:
    9097541
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 48.52万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-07-01 至 2020-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Plasmodium falciparum infection during pregnancy results in placental malaria (PM). In Africa alone, ~25 million women yearly are at risk of developing PM, which causes ~100,000 infant and tens of thousand maternal deaths. Low birth weight is common in PM and these newborns are highly vulnerable to death from subsequent malaria or other infections. Although people in endemic areas will have acquired protective immunity against malaria by their adulthood, women are susceptible to severe malaria during pregnancy. This is due to the adherence in the placenta of an antigenically distinctive P. falciparum phenotype. So women who have never been pregnant have no immunity to this parasite phenotype. In their first and second pregnancies women infected with P. falciparum, the adherent parasites are selected in the placenta, grow rapidly, allowing infected red blood cells (RBCs) to accumulate to high density in the placenta. This results in inflammation and placental dysfunction, causing PM. An effective treatment to prevent or treat PM is essential, but is not currently available. The parasite exports a variant adhesive protein called VAR2CSA, a member of Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 family, that is displayed on the erythrocyte surface. The ectodomain of VA2CSA mediates the binding of IRBCs to 12-mer motifs of the chondroitin 4-sulfate (C4S) moieties of the CSPG receptor in the placenta. Women who have acquired inhibitory anti-VAR2CSA antibodies during prior pregnancies are resistant to PM and deliver healthy babies, indicating that blocking of IRBC adherence is a suitable strategy to treat PM. However, VAR2CSA is a highly polymorphic and so, obtaining a viable vaccine requires rationale design based on the knowledge of conserved C4S-binding site. An alternative approach is to develop adherence-blocking inhibitors. Since VAR2CSA is on the IRBC surface and is accessible for even highly polar molecules, this is predicted to be highly promising strategy. Accordingly, the goals of this proposal are to: (i) chemically synthesize the C4S 12-mers containing two sulfate residues at specific positions and a library of chondroitin sulfate oligosaccharides of different size and sulfation patterns. This will enable us to identify the optimally binding oligosaccharide and critical interactions involved in VAR2CSA-C4S binding; (ii) Using the novel and sensitive C4S 12-mer-based fluorescence anisotropy assay that we have already developed, we will screen drug and glycosaminoglycan mimetic libraries to identify, by high-throughput screening, small molecule inhibitors that block VAR2CSA-C4S binding and validate the inhibitors by a cell-based assay (iii) characterize the C4S-binding sites in VAR2CSA to identify the interacting amino acid residues. The results are expected to provide critical information necessary for developing therapeutics for PM. The long-term objective is to develop small molecule inhibitors that can be used for PM treatment.
 描述(由申请人提供):妊娠期间恶性疟原虫感染会导致胎盘疟疾 (PM),仅在非洲,每年就有约 2500 万妇女面临患 PM 的风险,导致约 100,000 名婴儿和数万名孕产妇死亡。体重在 PM 中很常见,这些新生儿极易因随后的疟疾或其他感染而死亡,尽管流行地区的人们在成年后会获得针对疟疾的保护性免疫力,但女性很容易受到疟疾的影响。这是由于胎盘中粘附有一种具有独特抗原性的恶性疟原虫表型,因此从未怀孕过的女性在第一次和第二次怀孕时感染了恶性疟原虫。 ,附着的寄生虫在胎盘中被选择,迅速生长,使受感染的红细胞(RBC)在胎盘中积聚到高密度,从而导致炎症和胎盘功能障碍,从而引起PM。预防或治疗 PM 是必要的,但目前该寄生虫输出一种称为 VAR2CSA 的变异粘附蛋白,它是恶性疟原虫红细胞膜蛋白 1 家族的成员,显示在红细胞表面。 VA2CSA 的胞外域介导这种结合。 IRBC 与 CSPG 受体的 4-硫酸软骨素 (C4S) 部分的 12 聚体基序在先前怀孕期间获得抑制性抗 VAR2CSA 抗体的女性对 PM 具有抵抗力并生下健康的婴儿,这表明阻断 IRBC 粘附是治疗 PM 的合适策略,但是 VAR2CSA 具有高度多态性,因此获得了一种有效的方法。可行的疫苗需要基于保守的 C4S 结合位点的知识进行合理设计。另一种方法是开发粘附阻断抑制剂,因为 VAR2CSA 位于 IRBC 表面并且易于被接触。即使是高极性分子,这预计也是非常有前途的策略。因此,该提案的目标是:(i)化学合成在特定位置含有两个硫酸残基的 C4S 12-mers 和不同硫酸软骨素寡糖的文库。这将使我们能够确定最佳结合寡糖和 VAR2CSA-C4S 结合中涉及的关键相互作用;利用我们已经开发的基于 C4S 12 聚体的荧光各向异性,我们将筛选药物和糖胺聚糖模拟库,通过高通量筛选来识别阻断 VAR2CSA-C4S 结合的小分子抑制剂,并通过细胞验证抑制剂基于 (iii) 的分析表征 VAR2CSA 中的 C4S 结合位点,以鉴定相互作用的氨基酸残基。预计结果将为开发 PM 疗法提供必要的关键信息。长期目标是开发可用于PM治疗的小分子抑制剂。

项目成果

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