The Role of IL-1R1 in cell transitions in Aortic Aneurysm Pathogenesis
IL-1R1 在主动脉瘤发病机制中细胞转变中的作用
基本信息
- 批准号:9042424
- 负责人:
- 金额:$ 48.66万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2015
- 资助国家:美国
- 起止时间:2015-04-01 至 2020-02-29
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Abdominal Aortic AneurysmAffectAneurysmAngiotensin IIAntibodiesAortic AneurysmApoptosisAttenuatedB-LymphocytesBloodBlood CirculationCCL2 geneCaliberCardiovascular DiseasesCause of DeathCell Culture SystemCell LineageCellsChronicClinicalClinical TrialsCollagenCoupledDataDevelopmentDiseaseElastasesElastinElderlyEpigenetic ProcessExhibitsFlow CytometryGelatinase AGelatinase BGenesGeneticGoalsHarvestHealthHistologyHumanIL1R1 geneImmuneImmunohistochemistryIncidenceInfiltrationInflammationInflammatoryInterleukin-1Interleukin-1 ReceptorsInterleukin-1 betaInterventionKnock-outKnockout MiceLabelLaboratoriesLesionLeukocytesMeasuresMedicalMethodsMicroscopicModelingMusMuscleMyelogenousMyeloid CellsMyocardial InfarctionMyosin Heavy ChainsNeutrophil InfiltrationPathogenesisPathologyPathway interactionsPatientsPerfusionPhenotypePlasminogen Activator Inhibitor 1PlayPrevalencePreventionProductionPublicationsPublishingPumpRANTESRecombinant Interleukin-1ResolutionRoleRuptureSamplingSecondary toSerine ProteaseSignal PathwaySignal TransductionSmooth MuscleSmooth Muscle MyocytesStagingT-LymphocyteTNF geneTamoxifenTestingTissuesTranslatingWestern Blottinganakinraattenuationbasecell typeclinically relevantcytokineinhibitor/antagonistmacrophagemalemouse modelneutrophilnovelnovel markerpreventprotective effectreceptortreatment strategy
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Hypothesis: Our previous studies using elastase-perfusion models of abdominal aortic aneurysms (AAA) have shown that IL-1R1 KO mice have a decreased incidence and size of aneurysm formation. We have also recently shown that treatment with the IL-1 pathway inhibitor, anakinra, in both prevention and treatment studies results in significant protection from aneurysm formation in a mouse model of AAA. In the current proposal, we will investigate the role of IL-1 signaling in smooth muscle and macrophage phenotypic transitions using novel rigorous lineage tracing mouse models of abdominal aortic aneurysm (AAA) formation and to examine the mechanism of IL-1R1 signaling in AAA formation as a method to selectively determine treatment strategies to protect against AAA formation. Methods: We will use a elastase perfusion and Angiotensin II murine models of AAA coupled with rigorous smooth muscle and macrophage lineage tracing analysis in conditional IL-1 receptor 1 KO mice. Anakinra treatment will be administered via osmotic pump to determine the role of Anakinra treatment on smooth muscle cell and macrophage transitions during aneurysm formation. Aortic diameter will be measured on day 3, 7, 14, and 28. Aortic tissue will be harvested to analyze pro-inflammatory cytokine (IL-1β, TNF-α, MCP-1, IL-6, and RANTES), MMP-2 and MMP-9 activity by zymography, serine proteases (uPA, tPA and PAI-1) by western blots, elastin and collagen degradation as well as aortic smooth muscle expression by histology, and immune cell (macrophages, T cells, neutrophils, B cells) infiltration by flow cytometry. Results: Preliminary data found significant attenuation in aneurysm formation in IL-1R1 KO mice 14 days following elastase perfusion in AAA formation. Wild-type male mice administered anakinra via osmotic pump 3 days before TAA formation also exhibited decreased aortic diameter. AAA formation in IL1β and IL1R1 KO male mice display a decreased aortic diameter, decreased cytokine production (TNFα, MCP-1, IL-6 and IL-27), decreased MMP-9 expression and decreased macrophage and neutrophil infiltration compared to wild-type male mice. Finally, IL-1R1 is increased in human AAA samples versus non-aneurysmal controls via qPCR and immunohistochemistry. Conclusions: IL-1 pathway inhibition can attenuate aneurysm formation and inflammation in the topical elastase murine model of AAA. We propose to delineate the mechanism of IL-1 signaling in AAA formation using novel lineage tracing analysis in smooth muscle cell and macrophages and to examine the role of IL-1 signaling in the pathology of aneurysm formation with the overall goal to develop aneurysm treatment.
描述(由申请人提供): 假设:我们之前使用腹主动脉瘤(AAA)弹性蛋白酶灌注模型的研究表明,IL-1R1 KO 小鼠动脉瘤形成的发生率和大小均降低。 IL-1 通路抑制剂阿那白滞素 (anakinra) 在预防和治疗研究中均能显着预防 AAA 小鼠模型中的动脉瘤形成。将使用腹主动脉瘤 (AAA) 形成的新型严格谱系追踪小鼠模型来研究 IL-1 信号传导在平滑肌和巨噬细胞表型转变中的作用,并检查 IL-1R1 信号传导在 AAA 形成中的机制,作为选择性确定的方法预防 AAA 形成的治疗策略 方法:我们将使用弹性蛋白酶灌注和血管紧张素 II AAA 小鼠模型,并在条件下进行严格的平滑肌和巨噬细胞谱系追踪分析。 IL-1受体1 KO小鼠将通过渗透泵进行阿那白滞素治疗,以确定阿那白滞素治疗在动脉瘤形成过程中对平滑肌细胞和巨噬细胞转变的作用,并在第3、7、14和28天测量主动脉直径。将采集主动脉组织以分析促炎细胞因子(IL-1β、TNF-α、MCP-1、IL-6 和 RANTES)、MMP-2通过酶谱法检测丝氨酸蛋白酶(uPA、tPA 和 PAI-1),通过蛋白质印迹检测丝氨酸蛋白酶(uPA、tPA 和 PAI-1),通过组织学检测弹性蛋白和胶原蛋白降解以及主动脉平滑肌表达,以及免疫细胞(巨噬细胞、T 细胞、中性粒细胞、B 细胞) ) 流式细胞术浸润结果:初步数据发现 IL-1R1 KO 小鼠的动脉瘤形成显着减弱 14在 AAA 形成中弹性蛋白酶灌注后 3 天,在 TAA 形成前 3 天通过渗透泵施用阿那白滞素的野生型雄性小鼠也显示出 IL1β 和 IL1R1 KO 雄性小鼠的主动脉直径减少,细胞因子产生减少(TNFα,与野生型雄性小鼠相比,MCP-1、IL-6 和 IL-27) 降低了 MMP-9 的表达,并减少了巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。最后,通过 qPCR 和免疫组织化学发现,与非动脉瘤对照相比,人类 AAA 样本中的 IL-1R1 有所增加。 结论:IL-1 通路抑制可以减轻 AAA 局部弹性蛋白酶小鼠模型中的动脉瘤形成和炎症。使用平滑肌细胞和巨噬细胞中的新型谱系追踪分析来研究 AAA 形成中的 IL-1 信号传导,并检查 IL-1 信号传导在 AAA 病理学中的作用动脉瘤形成的总体目标是制定动脉瘤治疗方法。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Gorav Ailawadi其他文献
Gorav Ailawadi的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Gorav Ailawadi', 18)}}的其他基金
The Effects of KLF4 in experimental aortic aneurysm formation
KLF4 对实验性主动脉瘤形成的影响
- 批准号:
8586539 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
The Effects of KLF4 in experimental aortic aneurysm formation
KLF4 对实验性主动脉瘤形成的影响
- 批准号:
8204609 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
The Effects of KLF4 in experimental aortic aneurysm formation
KLF4 对实验性主动脉瘤形成的影响
- 批准号:
8403747 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
The Effects of KLF4 in experimental aortic aneurysm formation
KLF4 对实验性主动脉瘤形成的影响
- 批准号:
8204609 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
The Effects of KLF4 in experimental aortic aneurysm formation
KLF4 对实验性主动脉瘤形成的影响
- 批准号:
7772440 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
The Effects of KLF4 in experimental aortic aneurysm formation
KLF4 对实验性主动脉瘤形成的影响
- 批准号:
8024545 - 财政年份:2010
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
Cardiothoracic Surgical Trials Network Linked Clinical Research Centers for Virginia and West Virginia
心胸外科试验网络连接弗吉尼亚州和西弗吉尼亚州的临床研究中心
- 批准号:
9755143 - 财政年份:2007
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
相似国自然基金
主动脉粥样硬化钙化和MAPK/WNT/β-catenin-RUNX2信号轴介导主动脉壁细胞表型重塑影响血管稳态参与调控腹主动脉瘤的机制研究
- 批准号:
- 批准年份:2022
- 资助金额:33 万元
- 项目类别:地区科学基金项目
硝基化共轭亚油酸介导平滑肌细胞TFEB烷基化修饰对腹主动脉瘤的影响及机制研究
- 批准号:
- 批准年份:2022
- 资助金额:30 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
昼夜节律紊乱对腹主动脉瘤发生发展的影响:生物钟核受体REV-ERBα的关键作用
- 批准号:82230014
- 批准年份:2022
- 资助金额:263 万元
- 项目类别:重点项目
S100A8/A9影响骨髓单核细胞造血参与小鼠腹主动脉瘤进展的机制研究
- 批准号:
- 批准年份:2022
- 资助金额:30 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
miR-1-3p多态性影响TLR4表达介导血管平滑肌细胞表型转化参与腹主动脉瘤形成的作用及机制
- 批准号:82001828
- 批准年份:2020
- 资助金额:24 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
Extracellular Vesicle Delivery System for Treatment of Abdominal Aortic Aneurysm
细胞外囊泡递送系统治疗腹主动脉瘤
- 批准号:
10751123 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
Impact of PCSK9 inhibition on abdominal aortic aneurysm pathobiology and growth
PCSK9 抑制对腹主动脉瘤病理学和生长的影响
- 批准号:
10566800 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
Targeting smooth muscle cell BMAL1 as a new therapeutic strategy against restenosis
靶向平滑肌细胞 BMAL1 作为抗再狭窄的新治疗策略
- 批准号:
10561398 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
Measurement of ab-initio physiomarker using wearable sensors to predict aneurysm growth and formation
使用可穿戴传感器测量从头开始的生理标志物以预测动脉瘤的生长和形成
- 批准号:
10390070 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别:
Measurement of ab-initio physiomarker using wearable sensors to predict aneurysm growth and formation
使用可穿戴传感器测量从头开始的生理标志物以预测动脉瘤的生长和形成
- 批准号:
10802098 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 48.66万 - 项目类别: