SARS-CoV-2-reactive tissue-resident memory T cells in healthy and cancer subjects
健康和癌症受试者中的 SARS-CoV-2 反应性组织驻留记忆 T 细胞
基本信息
- 批准号:10855009
- 负责人:
- 金额:$ 113.03万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2020
- 资助国家:美国
- 起止时间:2020-09-30 至 2024-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:2019-nCoVAddressAntibodiesAntibody ResponseApoptoticAutomobile DrivingB-LymphocytesBioinformaticsBiological AssayBiotechnologyBloodCD4 Positive T LymphocytesCD8-Positive T-LymphocytesCD8B1 geneCOVID-19COVID-19 pandemicCOVID-19 patientCancer PatientCancer Research ProjectCellsCellular ImmunityClinicalCollaborationsCytomegalovirusDNA VirusesDiseaseEconomicsFrequenciesFutureGenerationsGenomicsHead and Neck CancerHuman Herpesvirus 4Human PapillomavirusImmuneImmunityImmunologyIndividualInfectionInflammatoryInfluenzaLarynxLinkMalignant NeoplasmsMalignant neoplasm of lungMeasuresMemoryMorbidity - disease rateMucous MembraneNF-kappa BNatureNoseOperative Surgical ProceduresOropharyngealOutcomePathway interactionsPatientsPeptidesPeripheral Blood Mononuclear CellPropertyRNA VirusesReportingResearch Project GrantsRespiratory SystemSARS-CoV-2 infectionScienceSerologySignal TransductionSiteSpecimenStructure of parenchyma of lungT cell receptor repertoire sequencingT cell responseT memory cellT-LymphocyteTimeTissuesTranscriptTumor TissueVaccinesViralVirusVirus DiseasesWritinganti-PD1 therapyanti-tumor immune responseantigen-specific T cellscancer cellcancer typecellular targetingcohortcross reactivitycytotoxicityexhaustexperiencehuman coronavirusinsightmodel organismmortalitymouse modelmucosal sitenovel therapeuticspandemic diseasepatient subsetspost SARS-CoV-2 infectionrecruitrespiratoryresponsesegregationsevere COVID-19single-cell RNA sequencingtissue resident memory T celltranscriptometranscriptomicstumortumor immunology
项目摘要
PROJECT SUMMARY
This multi-PI proposal titled “SARS-CoV-2-reactive
subjects” is written in response to ‘RFA-CA-20-039’ -
tissue-resident memory T cells in healthy and cancer
Research projects in SARS-CoV-2 Serological Sciences.
Recent studies have shown that antibody responses to SARS-CoV-2 infection decline rapidly over time, implying
a lack of durable protective humoral (B cell) immunity. Whether this is also true for cellular immunity (e.g., T
cells) is poorly understood. It is well established that CD8+ TRM cells are the first line of defense in viral infections
at mucosal/barrier sites. They are also known to protect hosts against homologous or heterologous re-infections.
Our group was the first to show that TRM cells are pivotal players in driving effective anti-tumor immune responses
in lung cancer, and that TRM cells are the primary cellular targets of anti-PD1 therapies. These key findings were
possible because of the ongoing collaboration between Dr. Vijayanand, Dr. Ay, and Dr. Ottensmeier (Multi-PI).
This team brings together experience in T cell immunology, single-cell genomics, bioinformatics, and cancer
immunology. Our Multi-PI team has recently performed the first and largest single-cell RNA-seq and TCR-seq
analysis of SARS-CoV-2-reactive CD8+ and CD4+ T cells (~300,000 single-cells) from COVID-19 patients. Here,
to understand TRM responses to SARS-CoV-2, we will capitalize on a cohort of cancer (n=100) and non-cancer
(n=100) patients, who will provide excess airway (nasal, oropharynx, larynx), lung and tumor tissue specimens
obtained during routine surgery. In AIM 1, we will define the properties of SARS-CoV-2 reactive TRM cells from
cancer and non-cancer patients with or without previous SARS-CoV-2 infection. We will perform combined
single-cell RNA-seq and TCR-seq analysis of CD8+ TRM cells in the airways (nasal, oropharynx), lung, and tumor
tissue. In parallel, by stimulating PBMCs with SARS-CoV-2 peptide pool, we will determine the transcriptomic
and TCR sequence of SARS-CoV-2 reactive T cells. We will utilize this TCR sequence information to define the
numbers and properties of SARS-CoV-2 reactive-TRM cells in mucosal and tumor tissues. Recent studies in non-
exposed individuals (pre-COVID-19 pandemic) indicate pre-existing, circulating CD8+ T cells, with human
coronavirus cross-reactivity. Here, we will measure the quantity and quality of pre-existing SARS-CoV-2 cross-
reactive TRM responses in subjects without clinical or serological evidence of previous SARS-CoV-2 infection. In
AIM 2, we will assess the impact of SARS-CoV-2 infection on anti-tumor and other anti-viral TRM responses. We
will stimulate matched PBMCs (as above) with peptide pools targeting (i) common respiratory RNA viruses
(influenza (FLU), RSV), (ii) persistent DNA viruses (CMV, EBV), and (iii) a tumor-driving virus (HPV) to define
the TCR sequence of the respective virus-specific and tumor(HPV)-specific CD8+ T cells; we will utilize the TCR
information to determine frequency and properties of other virus/tumor-reactive TRM cells in mucosal and tumor-
tissue cells.
项目概要
这项多 PI 提案名为“SARS-CoV-2-reactive
主题”是为了回应“RFA-CA-20-039”而写的 -
健康和癌症中的组织驻留记忆 T 细胞
SARS-CoV-2 血清学研究项目。
最近的研究表明,针对 SARS-CoV-2 感染的抗体反应随着时间的推移迅速下降,这意味着
缺乏持久的保护性体液(B 细胞)免疫是否也适用于细胞免疫(例如 T 细胞)。
人们对 CD8+ TRM 细胞是病毒感染的第一道防线知之甚少。
还已知它们可以保护宿主免受同源或异源再感染。
我们的团队率先证明 TRM 细胞是驱动有效抗肿瘤免疫反应的关键因素
在肺癌中,TRM 细胞是抗 PD1 疗法的主要细胞靶标。
之所以可能,是因为 Vijayanand 博士、Ay 博士和 Ottensmeier 博士(Multi-PI)之间的持续合作。
该团队汇集了 T 细胞免疫学、单细胞基因组学、生物信息学和癌症方面的经验
我们的 Multi-PI 团队最近进行了第一个也是最大的单细胞 RNA 测序和 TCR 测序。
对来自 COVID-19 患者的 SARS-CoV-2 反应性 CD8+ 和 CD4+ T 细胞(约 300,000 个单细胞)进行分析。
为了了解 TRM 对 SARS-CoV-2 的反应,我们将利用一组癌症 (n=100) 和非癌症
(n=100)名患者,将提供多余的气道(鼻、口咽、喉)、肺和肿瘤组织标本
在 AIM 1 中,我们将定义来自常规手术期间获得的 SARS-CoV-2 反应性 TRM 细胞的特性。
既往感染过 SARS-CoV-2 的癌症患者和非癌症患者,我们将进行联合治疗。
对气道(鼻、口咽)、肺和肿瘤中 CD8+ TRM 细胞进行单细胞 RNA-seq 和 TCR-seq 分析
同时,通过用 SARS-CoV-2 肽库刺激 PBMC,我们将确定转录组。
SARS-CoV-2 反应性 T 细胞的 TCR 序列我们将利用此 TCR 序列信息来定义
粘膜和肿瘤组织中 SARS-CoV-2 反应性 TRM 细胞的数量和特性。
暴露的个体(COVID-19 大流行前)表明预先存在循环 CD8+ T 细胞,与人类
在这里,我们将测量预先存在的 SARS-CoV-2 交叉反应的数量和质量。
没有既往 SARS-CoV-2 感染的临床或血清学证据的受试者的反应性 TRM 反应。
AIM 2,我们将评估 SARS-CoV-2 感染对抗肿瘤和其他抗病毒 TRM 反应的影响。
将用针对 (i) 常见呼吸道 RNA 病毒的肽池刺激匹配的 PBMC(如上所述)
(流感 (FLU)、RSV)、(ii) 持久性 DNA 病毒(CMV、EBV)和 (iii) 肿瘤驱动病毒 (HPV) 来定义
我们将利用 TCR 各自的病毒特异性和肿瘤 (HPV) 特异性 CD8+ T 细胞的 TCR 序列;
确定粘膜和肿瘤中其他病毒/肿瘤反应性 TRM 细胞的频率和特性的信息
组织细胞。
项目成果
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