LIM domain kinases: regulation and substrate recognition
LIM 结构域激酶:调节和底物识别
基本信息
- 批准号:10798525
- 负责人:
- 金额:$ 9.36万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-09-01 至 2026-08-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:ActinsAdaptor Signaling ProteinArchitectureAreaBindingBinding ProteinsBiochemicalBiophysicsCDC42 geneCellsCellular MorphologyComplexCoupledCuesCytoskeletonDataDevelopmentEnzymesEukaryotic CellFamilyGuanosine Triphosphate PhosphohydrolasesHomeostasisLIM DomainLIM Domain Kinase 1LIMK1 geneLaboratoriesMediatingMicrofilamentsModelingMolecularMovementMyotonic DystrophyPhosphorylationPhosphotransferasesProcessProtein KinaseProteinsRegulationSignal PathwaySignal TransductionSpecificitySurfaceX-Ray Crystallographyactin depolymerizing factorcell growth regulationcofilinextracellularmolecular dynamicsp21 activated kinaserecruitrho GTP-Binding Proteinsupstream kinase
项目摘要
Multi-PI: Titus J. Boggon and Benjamin E. Turk
LIM Domain Kinases: Regulation and Substrate Recognition
ABSTRACT
Eukaryotic cells interpret extracellular and intrinsic cues to effect remodeling of the actin cytoskeleton, a process
critical for controlling cell morphology, movement, and invasiveness. Tight control of signaling pathways
impinging on the cytoskeleton is therefore essential to normal development and homeostasis. The RHO family
GTPases RHO, RAC and CDC42 each directly activate kinases (RHO kinases, PAKs, and MRCKs) in a spatially
restricted manner that in turn directly phosphorylate and activate the LIM domain kinases (LIMK1 and LIMK2).
These kinase signaling cascades ultimately converge on phosphorylation of the cofilin/ADF (actin-
depolymerizing factor) group of proteins, key molecules that mediate remodeling of actin filaments. Over the
previous two periods we have leveraged the highly complementary expertise of our two laboratories to provide
significant advances in two main areas: understanding the specificity and regulation of p21-activated kinases
(PAKs) and revealing the basis for selective targeting of cofilin by LIMKs. We will now target our efforts toward
answering outstanding questions that remain regarding regulation and function of LIMKs. Our preliminary data
suggest that an intramolecular interaction between a LIM-PDZ module and the kinase domain, potentially
involving evolutionarily conserved binding surfaces, is responsible for suppressing LIMK catalytic activity.
Combining biophysical, biochemical, and cell-based approaches, we will address the hypothesis that disruption
of this interaction results in activation of the LIM kinases, and we will reveal the structural basis for LIMK
autoregulation. We will further investigate recent evidence that LIMKs can phosphorylate both Ser and Tyr
residues by X-ray crystallography of LIMK-substrate complexes and molecular dynamics simulations. In this way
LIMKs will serve as a general model for understanding substrate recognition by the various “dual specificity”
kinase families. Finally, we will investigate the myotonic dystrophy related CDC42-binding protein kinases
(MRCKs), a major group of LIMK activating kinases downstream of the GTPase CDC42, about which little is
currently known. We will use structural, biophysical and biochemical approaches to define the basic architecture
of MRCKβ studies and to probe how its activation is coupled to interactions with LIMKs through substrate adaptor
proteins. Overall, our studies will provide a substantial advance in our molecular level understanding of signaling
pathways downstream of the RHO family GTPases that impinge on regulation of the actin cytoskeleton.
多位 PI:Titus J. Boggon 和 Benjamin E. Turk
LIM 结构域激酶:调节和底物识别
抽象的
真核细胞解释细胞外和内在线索来影响肌动蛋白细胞骨架的重塑,这是一个过程
对于控制细胞形态、运动和侵袭性至关重要。
因此,影响细胞骨架对于 RHO 家族的正常发育和稳态至关重要。
GTPases RHO、RAC 和 CDC42 各自在空间上直接激活激酶(RHO 激酶、PAK 和 MRCK)
进而直接磷酸化并激活 LIM 结构域激酶(LIMK1 和 LIMK2)。
这些激酶信号级联最终集中于肌动蛋白丝切蛋白/ADF(肌动蛋白-
解聚因子)一组蛋白质,介导肌动蛋白丝重塑的关键分子。
前两个时期,我们利用两个实验室高度互补的专业知识来提供
在两个主要领域取得重大进展:了解 p21 激活激酶的特异性和调节
(PAK)并揭示 LIMK 选择性靶向丝切蛋白的基础。我们现在将努力瞄准这一目标。
回答有关 LIMK 的监管和功能的悬而未决的问题。
表明 LIM-PDZ 模块和激酶结构域之间可能存在分子内相互作用
涉及进化保守的结合表面,负责抑制 LIMK 催化活性。
结合生物物理、生物化学和基于细胞的方法,我们将解决以下假设:破坏
这种相互作用导致 LIM 激酶激活,我们将揭示 LIMK 的结构基础
我们将进一步研究 LIMK 可以磷酸化 Ser 和 Tyr 的最新证据。
通过 LIMK-底物复合物的 X 射线晶体学和分子动力学模拟来分析残留物。
LIMK 将作为理解各种“双特异性”底物识别的通用模型
最后,我们将研究强直性肌营养不良相关的 CDC42 结合蛋白激酶。
(MRCK),GTPase CDC42 下游的一组主要 LIMK 激活激酶,但对此知之甚少。
我们将使用结构、生物物理和生物化学方法来定义基本架构。
MRCKβ 研究并探讨其激活如何通过底物适配器与 LIMK 相互作用耦合
总体而言,我们的研究将为我们对信号传导的分子水平理解提供重大进展。
RHO 家族 GTPases 的下游途径影响肌动蛋白细胞骨架的调节。
项目成果
期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
TNIK Is a Therapeutic Target in Lung Squamous Cell Carcinoma and Regulates FAK Activation through Merlin.
- DOI:10.1158/2159-8290.cd-20-0797
- 发表时间:2021-06
- 期刊:
- 影响因子:28.2
- 作者:Torres-Ayuso P;An E;Nyswaner KM;Bensen RC;Ritt DA;Specht SI;Das S;Andresson T;Cachau RE;Liang RJ;Ries AL;Robinson CM;Difilippantonio S;Gouker B;Bassel L;Karim BO;Miller CJ;Turk BE;Morrison DK;Brognard J
- 通讯作者:Brognard J
PseudoGTPase domains in p190RhoGAP proteins: a mini-review.
p190RhoGAP 蛋白中的伪 GTP 酶结构域:小型综述。
- DOI:10.1042/bst20180481
- 发表时间:2018
- 期刊:
- 影响因子:3.9
- 作者:Stiegler,AmyL;Boggon,TitusJ
- 通讯作者:Boggon,TitusJ
Signaling pathways and the cerebral cavernous malformations proteins: lessons from structural biology.
- DOI:10.1007/s00018-013-1532-9
- 发表时间:2014-05
- 期刊:
- 影响因子:8
- 作者:Fisher, Oriana S.;Boggon, Titus J.
- 通讯作者:Boggon, Titus J.
Distinct functional constraints driving conservation of the cofilin N-terminal regulatory tail.
独特的功能限制驱动丝切蛋白 N 末端调控尾部的保护。
- DOI:10.1101/2023.06.30.547189
- 发表时间:2023
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Sexton,JoelA;Potchernikov,Tony;Bibeau,JeffreyP;Casanova-Sepúlveda,Gabriela;Cao,Wenxiang;Lou,HuaJane;Boggon,TitusJ;DeLaCruz,EnriqueM;Turk,BenjaminE
- 通讯作者:Turk,BenjaminE
Homing in: Mechanisms of Substrate Targeting by Protein Kinases.
- DOI:10.1016/j.tibs.2018.02.009
- 发表时间:2018-05
- 期刊:
- 影响因子:13.8
- 作者:Miller CJ;Turk BE
- 通讯作者:Turk BE
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Titus Jonathon Boggon其他文献
Titus Jonathon Boggon的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Titus Jonathon Boggon', 18)}}的其他基金
LIM domain kinases: regulation and substrate recognition
LIM 结构域激酶:调节和底物识别
- 批准号:
10443356 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
P21-activated kinases in cell-cell and cell-matrix adhesion signaling
细胞间和细胞基质粘附信号转导中的 P21 激活激酶
- 批准号:
10641867 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
P21-activated kinases in cell-cell and cell-matrix adhesion signaling
细胞间和细胞基质粘附信号转导中的 P21 激活激酶
- 批准号:
10436342 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
P21-activated kinases in cell-cell and cell-matrix adhesion signaling
细胞间和细胞基质粘附信号转导中的 P21 激活激酶
- 批准号:
10025961 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
P21-activated kinases in cell-cell and cell-matrix adhesion signaling
细胞间和细胞基质粘附信号转导中的 P21 激活激酶
- 批准号:
10250504 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
Human genetics and molecular mechanisms of Vein of Galen aneurysmal malformation
Galen静脉动脉瘤畸形的人类遗传学和分子机制
- 批准号:
10033009 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
Human Genetics and Molecular Mechanisms of Vein of Galen Aneurysmal Malformation
Galen 动脉瘤畸形静脉的人类遗传学和分子机制
- 批准号:
10673038 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
Investigating cellular function and biochemical mechanism for STK24-CCM3 complex
研究 STK24-CCM3 复合物的细胞功能和生化机制
- 批准号:
9020243 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
相似国自然基金
ARRB调控Wnt/β-catenin信号通路诱导血管内皮细胞necroptosis在非小细胞肺癌外渗与转移中的作用及机制研究
- 批准号:81902350
- 批准年份:2019
- 资助金额:21.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
SH3结构域蛋白Dlish调控果蝇Hippo信号通路的分子机制研究
- 批准号:31801190
- 批准年份:2018
- 资助金额:23.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
锚定蛋白ENH调控eNOS磷酸化在血管重构中的作用及机制研究
- 批准号:31871399
- 批准年份:2018
- 资助金额:59.0 万元
- 项目类别:面上项目
内化接头蛋白HIP1R介导神经元树突生长和分支的作用及其机制研究
- 批准号:31871418
- 批准年份:2018
- 资助金额:60.0 万元
- 项目类别:面上项目
接头蛋白GAB1通过SAPKs信号通路调节血管平滑肌细胞自噬参与动脉粥样硬化的机制研究
- 批准号:81700421
- 批准年份:2017
- 资助金额:20.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
Mitochondrial positioning regulates redox-signaling during cell migration
线粒体定位调节细胞迁移过程中的氧化还原信号
- 批准号:
10520211 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
LIM domain kinases: regulation and substrate recognition
LIM 结构域激酶:调节和底物识别
- 批准号:
10443356 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
Mechanism of Csk signaling in lacrimal gland morphogenesis
Csk信号在泪腺形态发生中的机制
- 批准号:
10318087 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
Mechanism of Csk signaling in lacrimal gland morphogenesis
Csk信号在泪腺形态发生中的机制
- 批准号:
10554239 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别:
Mechanism of Csk signaling in lacrimal gland morphogenesis
Csk信号在泪腺形态发生中的机制
- 批准号:
9913637 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 9.36万 - 项目类别: