Copper and copper-binding proteins in insulin resistance-associated metabolic disease

胰岛素抵抗相关代谢疾病中的铜和铜结合蛋白

基本信息

  • 批准号:
    10678988
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 48.43万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-08-08 至 2026-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary Our long-term goal is to understand the pathologic mechanisms underlying insulin resistance-associated metabolic disease, and in particular non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Although NAFLD affects 1 in 4 Americans and significantly increases the risk of liver cancer and cardiovascular disease, no FDA-approved NAFLD therapies currently exist. Although insulin resistance increases the incidence of NAFLD, the mechanisms linking these pathologies are not completely understood and warrant further study. To identify the key factors mediating insulin resistance-associated NAFLD, we screened diabetic individuals and healthy controls for differences in plasma protein concentrations and hepatic gene expression We found that ceruloplasmin (CP), a liver-secreted copper-binding protein, was increased in the liver and plasma of diabetic patients. These data are consistent with previous findings of high plasma CP concentrations in individuals with diabetes or obesity, and positive correlations of CP with the severity of diabetes, obesity, CVD risk, and mortality. In addition, our preliminary data and data from others show that hepatic CP expression is high in humans and rodents with NAFLD, while their hepatic copper levels are low11-16, consistent with the role of CP to reduce hepatic copper content. However, the functional significance of the high hepatic CP and low hepatic copper associated with insulin resistance and NAFLD is unclear. To address this deficiency, we have characterized mouse models of insulin resistance and hepatocyte-specific CP deletion. These preliminary studies have suggested a previously unrecognized role of hepatic CP and copper in linking insulin resistance and NAFLD. While a HFD decreases hepatic copper content and promotes NAFLD, liver-specific knockdown or knockout of CP (L-CP KO) increases hepatic copper content, alters the expression of genes involved in hepatic lipid metabolism, and ameliorates NAFLD in these insulin resistant mice. We hypothesize that insulin resistance-induced hepatic CP promotes NAFLD by disrupting copper homeostasis and lipid metabolism. In Aim 1, we will determine how insulin resistance induces hepatic CP gene transcription; in Aim 2, we will determine how hepatic CP regulates copper homeostasis and the development of NAFLD; and in Aim 3, we will elucidate the molecular mechanisms by which dysregulation of hepatic copper homeostasis promotes NAFLD. We expect that the completion of the proposed studies will define the role of hepatic CP and copper in metabolic regulation and the development of NAFLD in insulin resistant states, which may suggest new means of treating NAFLD.
项目概要 我们的长期目标是了解胰岛素抵抗相关的病理机制 代谢性疾病,特别是非酒精性脂肪肝(NAFLD)。尽管 NAFLD 影响四分之一 美国人患肝癌和心血管疾病的风险显着增加,未经 FDA 批准 目前存在 NAFLD 疗法。尽管胰岛素抵抗会增加 NAFLD 的发病率,但其机制 这些病理学之间的联系尚未完全了解,值得进一步研究。 为了确定介导胰岛素抵抗相关 NAFLD 的关键因素,我们筛选了糖尿病个体并 血浆蛋白浓度和肝基因表达差异的健康对照我们发现 铜蓝蛋白(CP)是一种肝脏分泌的铜结合蛋白,在糖尿病患者的肝脏和血浆中含量增加 患者。这些数据与之前关于患有以下疾病的个体血浆 CP 浓度较高的研究结果一致: 糖尿病或肥胖,CP 与糖尿病、肥胖、CVD 风险和死亡率的严重程度呈正相关。 此外,我们的初步数据和其他人的数据表明,肝脏 CP 表达在人类和 患有 NAFLD 的啮齿动物,其肝铜水平较低11-16,这与 CP 降低肝铜水平的作用一致 铜含量。然而,高肝 CP 和低肝铜相关的功能意义 与胰岛素抵抗和 NAFLD 的关系尚不清楚。 为了解决这一缺陷,我们对胰岛素抵抗和肝细胞特异性小鼠模型进行了表征 CP删除。这些初步研究表明了肝 CP 和铜的先前未被认识的作用 胰岛素抵抗和 NAFLD 之间的联系。虽然 HFD 会降低肝脏铜含量并促进 NAFLD, 肝脏特异性敲低或敲除 CP (L-CP KO) 会增加肝铜含量,改变表达 参与肝脏脂质代谢的基因,并改善这些胰岛素抵抗小鼠的 NAFLD。我们 假设胰岛素抵抗诱导的肝脏 CP 通过破坏铜稳态而促进 NAFLD 脂质代谢。在目标1中,我们将确定胰岛素抵抗如何诱导肝脏CP基因转录;在 目标2,我们将确定肝脏CP如何调节铜稳态和NAFLD的发展;并在 目标3,我们将阐明肝铜稳态失调的分子机制 促进 NAFLD。 我们预计拟议研究的完成将确定肝脏 CP 和铜在代谢中的作用 胰岛素抵抗状态下 NAFLD 的调控和发展,这可能提出新的治疗方法 非酒精性脂肪肝。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Prolonged hypoxia alleviates prolyl hydroxylation-mediated suppression of RIPK1 to promote necroptosis and inflammation.
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2023-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    21.3
  • 作者:
  • 通讯作者:
Comments on 'Downregulation of hepatic ceruloplasmin ameliorates NAFLD via SCO1-AMPK-LKB1 complex'.
Downregulation of hepatic ceruloplasmin ameliorates NAFLD via SCO1-AMPK-LKB1 complex.
  • DOI:
    10.1016/j.celrep.2022.111498
  • 发表时间:
    2022-10-18
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.8
  • 作者:
    Xie L;Yuan Y;Xu S;Lu S;Gu J;Wang Y;Wang Y;Zhang X;Chen S;Li J;Lu J;Sun H;Hu R;Piao H;Wang W;Wang C;Wang J;Li N;White MF;Han L;Jia W;Miao J;Liu J
  • 通讯作者:
    Liu J
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