A non-canonical quorum sensing regulator of virulence in Burkholderia pseudomallei
鼻疽伯克霍尔德菌毒力的非规范群体感应调节因子
基本信息
- 批准号:8883613
- 负责人:
- 金额:$ 18.05万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2015
- 资助国家:美国
- 起止时间:2015-07-01 至 2016-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AddressAllelesAnimal ModelAnimalsAutistic DisorderBehaviorBiological ModelsBiological Neural NetworksCaenorhabditis elegansCalciumCalcium ChannelCalcium SignalingCandidate Disease GeneCellsCollaborationsConfocal MicroscopyCore FacilityDataDefectDevelopmentDiagnosisDiseaseDisease PathwayEmbryonic DevelopmentEpilepsyEvoked PotentialsExcisionExocytosisGene Expression ProfileGenesGeneticGenetic ModelsGenetic TranscriptionGoalsGrowthHomologous GeneHumanImmobilizationIon ChannelLeadLinkLiteratureMaintenanceMediatingMental RetardationMessenger RNAMicrofabricationMicrofluidicsMicroscopyMolecularMolecular AnalysisMood DisordersMorphologyMutationNervous system structureNeuromuscular JunctionNeuronsPathway interactionsPropertyProteinsRNA InterferenceRNA SequencesRoleSignal TransductionStructureSynapsesSystemTechnologyTestingTimeTranslationsVesicleWorkbasecalcium indicatorcalmyrinexperiencefunctional statusgain of functiongene functionhuman diseasein vivoin vivo Modelinsightloss of functionloss of function mutationmutantneuromuscular systemneuron developmentneurotransmissionnext generationpainful neuropathyresponsesmall moleculesynaptic functionsynaptogenesistranscriptome sequencingvoltage
项目摘要
Burkholderia pseudomallei causes melioidosis infections and is currently the third leading cause of death in Northeast Thailand. Melioidosis is particularly difficult to treat due to intrinsic resistance to antibiotics. Despite the prevalence of melioidosis there is currently a limited understanding of B. pseudomallei pathogenesis. This research program is focused on a virulence regulator in B. pseudomallei, BpsR4. BpsR4 is a member of the LuxR family of transcriptional regulators that are involved in a type of bacterial communication called quorum sensing. Typically LuxR proteins induce target gene expression in response to acyl-homoserine lactone (AHL) quorum-sensing signals. However, BpsR4 induces transcription of virulence genes in a manner that is AHL-independent. Interestingly, BpsR4 is activated by antibiotics (trimeothoprim and piperacillin) that regulate BpsR4 at the transcriptional level. To our knowledge BpsR4 is the first conserved LuxR-family protein that is AHL-independent, and the role of antibiotics in activating BpsR4 or other LuxR-family proteins is totally unknown. Although BpsR4 is important for virulence in a C. elegans model host, it is also unknown if BpsR4 induces virulence gene transcription during host infections. Our long-term goal is to understand how LuxR-family proteins promote bacterial survival in different environments, including the host. The objective of this application is to determine how antibiotics induce BpsR4 transcription and the importance of BpsR4 in regulating virulence gene expression in the host. Our central hypothesis is that antibiotics activate BpsR4 through unknown antibiotic-responsive transcriptional regulator(s) and that BpsR4 induces virulence gene expression during C. elegans infection. This proposal aims to i) identify antibiotic-responsive BpsR4 regulators and ii) evaluate BpsR4 induction of virulence genes during host infections. Because BpsR4 is a new class of LuxR-family proteins the studies proposed are expected to expand the current view of the LuxR family. The proposed experiments will also provide us with experimental data critical for building a picture of how antibiotics regulate BpsR4 expression and how BpsR4 promotes virulence during infection. This is significant because the results are expected to increase the currently limited understanding of how B. pseudomallei causes disease, and may ultimately lead to new strategies to control and treat melioidosis.
鼻疽伯克霍尔德氏菌引起类鼻疽感染,目前是泰国东北部第三大死亡原因。由于对抗生素的内在耐药性,类鼻疽特别难以治疗。尽管类鼻疽很普遍,但目前对鼻疽伯克氏菌发病机制的了解还很有限。该研究项目的重点是类鼻疽伯克氏菌的毒力调节因子 BpsR4。 BpsR4 是 LuxR 转录调节因子家族的成员,参与一种称为群体感应的细菌通讯。通常,LuxR 蛋白响应酰基高丝氨酸内酯 (AHL) 群体感应信号诱导靶基因表达。然而,BpsR4 以不依赖于 AHL 的方式诱导毒力基因的转录。有趣的是,BpsR4 被抗生素(甲氧苄啶和哌拉西林)激活,在转录水平上调节 BpsR4。据我们所知,BpsR4 是第一个不依赖于 AHL 的保守 LuxR 家族蛋白,抗生素在激活 BpsR4 或其他 LuxR 家族蛋白中的作用完全未知。尽管 BpsR4 对于线虫模型宿主的毒力很重要,但 BpsR4 是否在宿主感染过程中诱导毒力基因转录尚不清楚。我们的长期目标是了解 LuxR 家族蛋白如何促进细菌在不同环境(包括宿主)中的生存。本应用的目的是确定抗生素如何诱导 BpsR4 转录以及 BpsR4 在调节宿主毒力基因表达中的重要性。我们的中心假设是抗生素通过未知的抗生素反应性转录调节因子激活 BpsR4,并且 BpsR4 在秀丽隐杆线虫感染期间诱导毒力基因表达。该提案的目的是 i) 识别抗生素响应的 BpsR4 调节因子,以及 ii) 评估宿主感染期间 BpsR4 对毒力基因的诱导。由于 BpsR4 是一类新的 LuxR 家族蛋白,因此提出的研究预计将扩大目前对 LuxR 家族的认识。拟议的实验还将为我们提供对于构建抗生素如何调节 BpsR4 表达以及 BpsR4 如何在感染过程中增强毒力的图片至关重要的实验数据。这是很重要的,因为这些结果预计将增加目前对类鼻疽如何引起疾病的有限了解,并可能最终导致控制和治疗类鼻疽的新策略。
项目成果
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