Linking long-term air pollution exposure with inflammation, ALS risk, and disease progression

将长期空气污染暴露与炎症、ALS 风险和疾病进展联系起来

• 批准号: 10662413
• 负责人: Eva Lucille Feldman
• 金额: $ 49.92万
• 依托单位: UNIVERSITY OF MICHIGAN AT ANN ARBOR
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-09-30 至 2024-09-29
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10662413
• 关键词: Linking; long; term; air; pollution

ABSTRACT Air pollution is an understudied amyotrophic lateral sclerosis (ALS) risk factor. ALS and air pollution cause in- flammation, yet no studies link these two critical ALS topics. The long-term goals are to prevent, slow, or stop ALS progression. The overall objective is to determine how long-term air pollution exposure alters ALS risk, progression, and survival and gain insight into the role of inflammation on the path to neuronal damage. The central hypothesis is that air pollution triggers peripheral immune profiles that are an important pathophysio- logic agent of ALS risk, progression and survival. Guided by preliminary data showing that i) ALS cases have higher particulate matter (PM)2.5 exposure compared to controls, ii) the cases with the highest PM2.5 exposures have increased eosinophils, natural kill cell markers, and cytokine activation, and iii) existing literature connect- ing air pollution exposure to ALS disease severity, the rationale is that linking air pollution to ALS inflammatory profiles will strengthen the association between ALS and air pollution to inform critical and needed preventative strategies, as well as define new disease biomarkers and therapeutic targets. The central hypothesis will be tested by pursuing two specific aims: 1) Characterize air pollution exposures for cases and controls in the Uni- versity of Michigan ALS patient biorepository and determine how these exposures associate with ALS risk, pro- gression, and survival; and 2) Evaluate immune profiles as a mediators of the associations between air pollu- tion exposures and ALS risk, progression, and survival using data from cases and controls in the University of Michigan ALS patient biorepository. In Aim 1a, air pollution exposures for cases and controls are estimated using well-established prediction models for key ambient air pollutants including PM2.5, NO2, and traffic related air pollutants (TRAPs). Exposures will span the years 2000 through 2020 and account for the residential his- tory for all subjects and symptom onset date for ALS cases. Aim 1b will investigate how these exposures asso- ciate with ALS risk and, in Aim 1c, with ALS progression and survival. Aim 2a will determine the immune pro- files that associate with long-term, spatiotemporal, air pollution exposures developed in Aim 1. As the literature links air pollution to inflammation and inflammation is linked to ALS progression and survival, Aim 2b, will in- vestigate whether immune profiles play a role in the causal pathway by performing a mediation analysis be- tween air pollution and ALS risk, progression, and survival. The research proposed in this application is innova- tive, in the applicants’ opinion, because it rigorously develops thorough spatiotemporal air pollution data that captures temporal and spatial air pollution trends and analyzes a deeply phenotyped ALS and control cohort from the industrial Midwest. The proposed research is significant because it will provide critical data on the dis- tinct types of air pollution, immune profiles, and immune pathways associated with ALS risk, progression, and survival. Ultimately, as air pollution is a modifiable risk factor, knowledge from this proposal can guide preven- tion efforts, therapeutic targets, and blood-based biomarkers for use in clinical studies.

抽象的 空气污染是一种尚未被研究的肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 危险因素，空气污染会导致肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。 炎症，但没有研究将这两个关键的 ALS 主题联系起来，长期目标是预防、减缓或停止。 ALS 进展的总体目标是确定长期空气污染暴露如何改变 ALS 风险， 进展和生存，并深入了解炎症在神经元损伤路径中的作用。 中心假设是空气污染会触发外周免疫特征，这是一种重要的病理生理学特征。 ALS 风险、进展和生存的逻辑代理以初步数据为指导，表明 i) ALS 病例有 与对照相比，颗粒物 (PM)2.5 暴露量更高，ii) PM2.5 暴露量最高的案例 嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞标记物和细胞因子激活增加，以及 iii) 现有文献连接- 空气污染暴露与 ALS 疾病的严重程度有关，其基本原理是将空气污染与 ALS 炎症联系起来 配置文件将加强 ALS 与空气污染之间的关联，为关键和必要的预防措施提供信息 策略，以及定义新的疾病生物标志物和治疗靶点。 通过追求两个具体目标进行测试：1）描述大学中病例和对照的空气污染暴露特征 密歇根大学 ALS 患者生物储存库，并确定这些暴露如何与 ALS 风险、亲 回归和生存；2) 评估免疫特征作为空气污染之间关联的中介因素 使用来自美国大学病例和对照的数据来确定暴露风险、ALS 风险、进展和生存率 密歇根 ALS 患者生物样本库在目标 1a 中，估计了病例和对照的空气污染暴露情况。 使用完善的主要环境空气污染物预测模型，包括 PM2.5、NO2 和交通相关污染物 空气污染物（TRAP）的暴露时间跨度为 2000 年至 2020 年，并占住宅历史的百分比。 所有受试者的历史记录以及 ALS 病例的症状发作日期 目标 1b 将调查这些暴露如何关联。 与 ALS 风险相关，在目标 1c 中，目标 2a 将决定免疫亲和力。 与目标 1 中开发的长期、时空空气污染暴露相关的文件。如文献 将空气污染与炎症联系起来，而炎症与 ALS 进展和生存相关，目标 2b 将在- 通过进行中介分析来研究免疫特征是否在因果途径中发挥作用 空气污染与 ALS 风险、进展和生存之间的关系 本申请中提出的研究具有创新性。 申请人认为，因为它严格开发了彻底的时空空气污染数据， 捕捉时间和空间空气污染趋势，并嵌套一个深度表型的 ALS 和对照队列 拟议的研究意义重大，因为它将提供有关显示的关键数据。 空气污染的不同类型、免疫特征以及与 ALS 风险、进展和相关的免疫途径 最终，由于空气污染是一个可改变的风险因素，该提案中的知识可以指导预防工作。 用于临床研究的努力、治疗目标和血液生物标志物。