Unexpected role for AMPK and mTORC1 in cellular adaptation to nutrient stress

AMPK 和 mTORC1 在细胞适应营养胁迫中的意外作用

基本信息

  • 批准号:
    10532375
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.43万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-12-22 至 2024-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Signaling networks centered on the conserved protein kinases AMPK (AMP-activated protein kinase) and mTOR (mechanistic target of rapamycin) enable cells to sense and respond appropriately to dynamic fluctuations in a variety of systemic and local cues. Energetic stress activates AMPK to promote catabolic and suppress anabolic pathways to balance energy supply and demand. AMPK also promotes glucose and lipid homeostasis. In fact, the AMPK-activating drug metformin (aka, GlucoPhage) represents the most widely prescribed treatment for type II diabetes. Curiously, AMPK paradoxically functions as a tumor suppressor or tumor promoter depending on cellular context. Nutrients (i.e. amino acids) and growth factors (i.e. IGF/insulin) cooperate to activate mTOR complex 1 (mTORC1), which drives anabolic cell metabolism (i.e. protein and lipid synthesis) and suppresses autophagy. Physiologically, aberrant mTORC1 signaling contributes to diverse disorders including cancer and type II diabetes, and mTOR inhibitors are FDA-approved for renal cell carcinoma, tuberous sclerosis complex (TSC), and stent restenosis following angioplasty. Despite the physiologic and therapeutic importance of AMPK and mTORC1, major gaps exist in our molecular-level understanding of these cell signaling networks. In prior work we showed that phosphorylation of mTOR (on S1261) promotes mTORC1 signaling and cell growth/size. Unexpectedly, a kinome screen identified AMPK as an mTOR S1261 kinase. Finding that AMPK phosphorylates mTOR on an mTORC1-activating site presented an apparent paradox, however, as AMPK canonically inhibits mTORC1 in response to severe energetic stress. Our preliminary results reconcile this paradoxical finding and expose a major gap in our understanding of AMPK and its relationship with mTORC1. We find that after induction of nutrient stress, specifically amino acid starvation, amino acids provided either by re-feeding or autophagy activate AMPK and increase mTOR S1261 phosphorylation, which re-activates mTORC1 signaling and promotes cell survival in an AMPK dependent manner. Moreover, mTOR S1261 phosphorylation requires Rheb, an upstream mTORC1 activator under negative control by TSC. In this proposal we investigate an unexpected role for AMPK and mTORC1 in cellular adaptation to nutrient stress. We hypothesize that the AMPK-mTORC1 axis functions to maintain a survival level of metabolism during prolonged nutrient stress or facilitates metabolic recovery when the stress subsides. This research, which employs cultured cells and a CRISPR-engineered mouse model lacking mTOR S1261 phosphorylation, will provide conceptual advance as it will shift how we think about AMPK in metabolic control and its relationship with mTORC1. Elucidating paradoxical activation of mTORC1 by AMPK will advance our understanding of mTOR and AMPK in health and disease and may identify new therapeutic strategies for treatment of linked disorders, such as cancer and metabolic diseases.
项目概要 以保守蛋白激酶 AMPK(AMP 激活蛋白激酶)为中心的信号网络 mTOR(雷帕霉素的机械靶标)使细胞能够感知动态并做出适当的反应 各种系统和局部线索的波动。能量压力激活 AMPK 促进分解代谢 抑制合成代谢途径以平衡能量供需。 AMPK 还促进葡萄糖和脂质 体内平衡。事实上,AMPK 激活药物二甲双胍(又名 GlucoPhage)代表了最广泛的药物 II 型糖尿病的处方治疗。奇怪的是,AMPK 矛盾地发挥着肿瘤抑制因子或肿瘤抑制因子的作用。 肿瘤启动子取决于细胞环境。营养素(即氨基酸)和生长因子(即 IGF/胰岛素) 合作激活 mTOR 复合物 1 (mTORC1),该复合物驱动合成代谢细胞代谢(即蛋白质和脂质) 合成)并抑制自噬。生理学上,异常的 mTORC1 信号传导导致多种 癌症和 II 型糖尿病等疾病,mTOR 抑制剂已获得 FDA 批准用于治疗肾细胞癌, 结节性硬化症(TSC)和血管成形术后支架再狭窄。尽管生理和 AMPK 和 mTORC1 的治疗重要性,但我们对这些的分子水平理解存在重大差距 细胞信号网络。在之前的工作中,我们表明 mTOR(S1261 上)的磷酸化可促进 mTORC1 信号传导和细胞生长/大小。出乎意料的是,激酶组筛选将 AMPK 鉴定为 mTOR S1261 激酶。 发现 AMPK 在 mTORC1 激活位点磷酸化 mTOR 呈现出明显的悖论, 然而,AMPK 会典型地抑制 mTORC1 以应对严重的能量压力。我们的初步结果 调和了这一矛盾的发现,并揭示了我们对 AMPK 及其与 mTORC1。我们发现,在诱导营养应激,特别是氨基酸饥饿后,提供的氨基酸 通过重新进食或自噬激活 AMPK 并增加 mTOR S1261 磷酸化,从而重新激活 mTORC1 信号传导并以 AMPK 依赖性方式促进细胞存活。此外,mTOR S1261 磷酸化需要 Rheb,这是一种受 TSC 负控制的上游 mTORC1 激活剂。在这个提案中 我们研究了 AMPK 和 mTORC1 在细胞适应营养胁迫中的意想不到的作用。我们 假设 AMPK-mTORC1 轴的功能是在长时间内维持代谢的生存水平 营养压力或在压力消退时促进代谢恢复。这项研究采用了培养 细胞和缺乏 mTOR S1261 磷酸化的 CRISPR 工程小鼠模型,将提供概念性的 进展,因为它将改变我们对代谢控制中 AMPK 及其与 mTORC1 关系的看法。 阐明 AMPK 对 mTORC1 的矛盾激活将增进我们对 mTOR 和 AMPK 的理解 健康和疾病,并可能确定治疗相关疾病(例如癌症)的新治疗策略 和代谢性疾病。

项目成果

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