Investigating the molecular and cellular mechanisms of virus-associated hepatocellular carcinoma

研究病毒相关性肝细胞癌的分子和细胞机制

• 批准号: 10651902
• 负责人: HSUAN-AN CHEN
• 金额: $ 9.83万
• 依托单位: ROCKEFELLER UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-09-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10651902
• 关键词: ATAC-seq; Address; Advanced Malignant Neoplasm; Alleles; Antigen Presentation; Antigen Presentation Pathway; Automobile Driving; Biological Phenomena; Biology; Bypass; Cancer Control; Cancer Etiology; Cancer Patient; Cell Aging; Cell Communication; Cell Cycle Arrest; Cell Surface Proteins; Cell surface; Cells; Characteristics; Cues; Data; Development; Disease; Disease Outbreaks; Engineering; Environment; Epigenetic Process; Epithelium; Evolution; Extrahepatic; Genetic; Genetic Screening; Goals; Heterogeneity; Immune; Immune Evasion; Immune system; Immunity; Immunocompetent; Immunocompromised Host; Immunodeficient Mouse; Immunologic Surveillance; Immunology; Immunotherapy; Impairment; Knock-in Mouse; Label; Laboratories; Lesion; Ligands; Link; Liver neoplasms; Lung; Malignant Epithelial Cell; Malignant Neoplasms; Malignant neoplasm of liver; Mass Spectrum Analysis; Mediating; Metastatic Neoplasm to the Liver; Metastatic Neoplasm to the Lung; Modeling; Molecular; Mouse Strains; Mus; Natural Immunity; Natural Killer Cells; Neoplasm Metastasis; Pathway interactions; Patients; Phase; Play; Population Heterogeneity; Postdoctoral Fellow; Predisposition; Primary carcinoma of the liver cells; Process; Proliferating; Proteome; Regulatory Pathway; Research; Research Project Grants; Role; Shapes; Side; Site; TP53 gene; Technology; Tumor Immunity; Tumor Promotion; Validation; Virus; Work; adaptive immunity; anti-tumor immune response; cancer cell; cancer therapy; cell injury; dynamical evolution; exhaustion; immune clearance; immunoregulation; in vivo; insight; molecular dynamics; mortality; mouse model; neoplastic cell; novel; novel strategies; pharmacologic; programs; restoration; senescence; single-cell RNA sequencing; tool; transcriptome sequencing; tumor; tumor initiation; tumor progression; tumor-immune system interactions; tumorigenesis

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT     Cancer  development  accompanies  with  the  dynamic  evolution  of  immunity,  a  well-­known  process  termed  as  immunoediting.  However,  the  underlying  mechanisms  of  the  transition  between  each  phase,  from  immune  surveillance to final escape, still remain a lot to discover. This proposal aims to study immunoediting during liver  cancer development and progression, with a focus on senescence and metastasis. Senescence is a cell cycle  arrest program that limits the expansion of damaged cells and can trigger anti-­tumor immunity that leads to their  elimination  in  vivo,  serving as a  potent  barrier  to  tumorigenesis.  However,  during  tumor  initiation,  the effective  clearance of senescent cells is compromised, warranting a deeper mechanistic understanding of this process.  My doctoral research aims to identify critical molecular and cellular players driving anti-­tumor immune responses  during senescence surveillance triggered by wildtype p53, which is known to modulates cancer immunity. The  long-­term objective of my thesis project is to define the mechanisms of how senescent cells are susceptible to  immune  surveillance  and  how  these  mechanisms  are  evaded  or  bypassed  during  cancer  development  and  progression. As described in Specific Aims 1.1-­1.3, my thesis work has demonstrated that the p53 restoration  triggers regression of liver cancers in an immunocompetent host. Using different immunodeficient mouse strains  and pharmacological approaches perturbing specific immune compartments, our preliminary data suggests that  adaptive  immunity  plays  a  key  role  in  senescence  surveillance.  RNA-­seq  and  mass  spectrometry  were  conducted  on  both  proliferating  and  senescent  tumor  cells  and  revealed  several  senescence-­enriched  cell  surface factors related to epithelial-­immune cell interactions. In Specific Aims 1.4 and 1.5, we aim to functionally  interrogate  the  role  of  these  senescence-­induced  factors  as  novel  senescence  surveillance  effectors,  with  a  focus on the regulatory network of antigen presentation pathway and, by exploiting multiplexed in vivo genetic  screens established in the Lowe laboratory. My postdoctoral research will continue to study immunoediting with  a slight change of the focus from the epithelial-­tumor angle to a more immunology-­rich perspective, applied to  the problem of metastatic immune escape. The proposal aims to investigate the molecular changes of NK cells,  shown to have control of early metastasis, after having physical interaction with metastatic cells. During different  stages of  metastatic  colonization,  tumor-­engaging  NK  cells are  labeled  via  “SynNotch”  technology and  will  be  subjected to single-­cell RNA-­seq to unveil the NK cell heterogeneity (Specific Aim 2.1) and ATAC-­seq to reveal  potential  epigenetic  mechanisms  of  immune  exhaustion  with  functional  perturbation  of  the  altered  programs  employed (Specific Aim 2.2). The proposed postdoctoral research will increase our mechanistic understanding  of NK biology during the metastasis outbreak, paving new paths to harness innate immunity against cancer. In  all, these two projects will offer distinct insight into immunoediting, of which the elucidated mechanisms could be  exploited for developing novel immunotherapies, jointly with existing ones for more effective cancer control.

项目摘要/摘要   癌症发展涉及免疫的动态演变，这是一个称为著名的过程 免疫程序。但是，从免疫 对最终景观的监视，仍然有很多事情要发现。该提案旨在研究肝脏期间的免疫程序 癌症的发展和进展，重点是感应和转移。衰老是一个细胞周期 限制受损细胞扩大的逮捕程序，并可能触发抗肿瘤免疫力，从而导致 在体内消除，是肿瘤发生的潜在障碍。但是，在肿瘤开始期间，有效 感觉细胞的清除受到损害，需要对该过程有更深入的机械理解。 我的博士研究旨在识别驱动抗肿瘤免疫反应的关键分子和细胞玩家 在野生型P53触发的感受期间，已知可以调节癌症免疫力。这 我的论文项目的长期目标是定义感觉细胞如何容易受到的机制 免疫监视以及如何在癌症发展和 进展。如特定目的1.1-1.3中所述，我的论文工作证明了p53恢复 触发免疫能力宿主中肝癌的回归。使用不同的免疫缺陷小鼠菌株 我们的初步数据表明，对特定免疫公司的药理方法扰乱了特定的免疫公司 自适应免疫力在感应爆发中起关键作用。 RNA-seq和质谱是 在增殖和感觉肿瘤细胞上进行，并揭示了几个富含感应的细胞 表面因素与上皮免疫细胞相互作用有关。在特定目标1.4和1.5中，我们的目标是在功能上 询问这些感应诱导的因子作为新的感应爆发效应的作用， 专注于抗原表现途径的调节网络，并通过利用多重体内遗传 在Lowe实验室中建立的屏幕。我的博士后研究将继续研究免疫程序 将焦点从上皮角度转变为更富含免疫学的视角，应用于 转移性免疫逃生的问题。该建议旨在研究NK细胞的分子变化， 与转移细胞发生物理相互作用后，显示出对早期转移的控制。在不同的过程中 转移性定殖，肿瘤吸引NK细胞的阶段通过“ synnotch”技术标记，将是 受到单细胞RNA-seq的影响，以揭示NK细胞异质性（特定目标2.1）和ATAC-SEQ揭示 免疫疲劳的潜在表观遗传机制，其功能扰动的变化程序 雇用（特定目标2.2）。拟议的博士后研究将增加我们的机械理解 NK生物学爆发期间的NK生物学，为利用先天免疫的新途径铺平了抗癌。在 这两个项目将提供对免疫编辑的独特见解，阐明机制可能是 利用用于开发新型免疫疗法的情况，共同与现有的免疫疗法共同进行，以进行更有效的癌症控制。