Strategies and Therapies for Outcomes Prevention in Cirrhosis: The STOP-C Liver Cirrhosis Network

肝硬化结果预防的策略和治疗:STOP-C 肝硬化网络

基本信息

  • 批准号:
    10311423
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.33万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-09-23 至 2026-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract: Cirrhosis and its complications including hepatocellular carcinoma (HCC) are increasingly common causes of morbidity and mortality in the United States. The central hypotheses of this application are that (1) the creation of a prospective cohort study of patients with compensated cirrhosis will facilitate the generation of novel prediction models based on the clinical, behavioral, metabolic, and biomarker data we collect to predict clinical decompensation, (2) this cohort can validate and then be supplemented by a larger electronic health record (EHR)-based virtual cohort, the latter of which will enable validation of electronic cirrhosis phenotypes and subsequent analysis of real-world data on the safety and effectiveness of individual lipid-lowering agents on multiple outcomes among patients with cirrhosis and (3) long-term statin therapy will provide clinical benefits in preventing hepatic decompensation and HCC independent of its lipid lowering effect. To investigate these hypotheses, we propose unique approaches to both the cohort study and statin-based clinical trial for the Liver Cirrhosis Network (LCN). In Aim 1a, we will create a prospective cohort of highly phenotyped patients with compensated NASH, ALD, cholestatic and cryptogenic cirrhosis, in order to facilitate the interrogation of biospecimens, patient reported behaviors and outcomes, and clinical data for novel predictors of disease progression, and to understand through serum lipoproteins measurement the complex interaction between cirrhosis and lipid metabolism. In Aim 1b, we will create a large LCN-wide EHR-based virtual cohort of patients with compensated cirrhosis, prospectively validate electronic phenotypes for cirrhosis and its clinical complications with our in-person cohort, and evaluate the use, safety and effectiveness of different classes of lipid lowering medications upon outcomes in this large real-world virtual cohort. In Aim 2, we propose to study the safety and efficacy of statins in preventing clinical decompensation among patients with NAFLD or ALD cirrhosis while exploring the potential pleiotropic mechanisms of statins. In this trial, patients with and without an established non-hepatic indication for lipid lowering will be randomized to pravastatin v. alirocumab (stratum 1) or placebo (stratum 2), respectively. This innovative approach to the statin-based clinical trial will acknowledge the patient's baseline indication for lipid-lowering therapy, and offer an alternative lipid lowering pathway in PCSK9 inhibition, which has similar or greater LDL-lowering potency but lacks the pleotropic effects of statins, to allow for novel insights into mechanisms by which statins might impact outcomes independent of its effects on lipids. Throughout the cohort and interventional trials, we will study lipoprotein metabolism, inflammatory markers, and collect microbiome and biospecimens for future translational research to better understand the mechanisms behind disease progression in cirrhosis and for any potential impact of pravastatin and alirocumab on clinical outcomes. These innovative strategies therefore leverage both cohort and clinical trial designs to maximize the knowledge gained and improve clinical outcomes among patients with cirrhosis.
项目摘要/摘要: 肝硬化及其并发症,包括肝细胞癌 (HCC),已成为越来越常见的病因 美国的发病率和死亡率。本申请的中心假设是(1) 对代偿性肝硬化患者进行的前瞻性队列研究将有助于产生新的 预测模型基于我们收集的临床、行为、代谢和生物标志物数据来预测临床 失代偿,(2) 该队列可以验证,然后由更大的电子健康记录进行补充 基于电子病历(EHR)的虚拟队列,后者将能够验证电子肝硬化表型和 随后对个别降脂药物的安全性和有效性的真实世界数据进行分析 肝硬化患者的多种结果,以及(3)长期他汀类药物治疗将为以下患者提供临床益处: 预防肝失代偿和肝癌,与其降脂作用无关。为了调查这些 假设,我们提出了队列研究和基于他汀类药物的肝脏临床试验的独特方法 肝硬化网络(LCN)。在目标 1a 中,我们将创建一个由高表型患者组成的前瞻性队列 代偿性 NASH、ALD、胆汁淤积性和隐源性肝硬化,以便于询问 生物样本、患者报告的行为和结果以及新的疾病预测因子的临床数据 进展,并通过血清脂蛋白测量了解之间的复杂相互作用 肝硬化和脂质代谢。在目标 1b 中,我们将创建一个大型 LCN 范围内基于 EHR 的虚拟患者队列 具有代偿性肝硬化,前瞻性验证肝硬化的电子表型及其临床 与我们的现场队列的并发症,并评估不同类别的使用、安全性和有效性 根据这个大型现实世界虚拟队列的结果使用降脂药物。在目标 2 中,我们建议研究 他汀类药物预防 NAFLD 或 ALD 患者临床失代偿的安全性和有效性 肝硬化,同时探索他汀类药物潜在的多效机制。在这项试验中,有或没有的患者 已确定的非肝脏降脂适应症将被随机分配至普伐他汀与 alirocumab(第 1 层) 或安慰剂(第 2 层)。这种基于他汀类药物的临床试验的创新方法将承认 患者降脂治疗的基线指征,并提供替代降脂途径 PCSK9 抑制具有类似或更强的 LDL 降低效力,但缺乏他汀类药物的多效性, 允许对他汀类药物影响结果的机制产生新的见解,而与其效果无关 关于脂质。在整个队列和介入试验中,我们将研究脂蛋白代谢、炎症 标记物,并收集微生物组和生物样本用于未来的转化研究,以更好地了解 肝硬化疾病进展背后的机制以及普伐他汀和 alirocumab 的任何潜在影响 关于临床结果。因此,这些创新策略利用队列和临床试验设计来 最大化获得的知识并改善肝硬化患者的临床结果。

项目成果

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