Identifying the mechanisms of leukemia progression

确定白血病进展的机制

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY Since 2002 when my laboratory discovered GATA1 mutations in all cases acute megakaryocytic leukemia in children with Down syndrome, I have been at the forefront of defining the specific genetic events that promote leukemia. I have extensively studied the role of GATA1 in normal and malignant hematopoiesis and gained many insights into the contributions of several chromosome 21 genes, including DYRK1A, ERG and CHAF1B, in leukemia. My laboratory is also well established in the field of the myeloproliferative neoplasms (MPNs), especially in the role of megakaryocytes in the pathogenesis of myelofibrosis and the development of new therapies for this disease. In this R35 application, I propose to focus my laboratory over the next 7 years (and beyond) on understanding the mechanisms of leukemia progression from clonal hematopoietic disorders. Specifically, we will identify and compare the ways that pediatric and adult disorders progress to acute myeloid leukemia. We will leverage large scale CRISPR/Cas9 screening, animal models and primary patient samples to deeply characterize the mechanisms of transformation and focus on answering three questions: 1) What are the similar and disparate events that promote malignant progression of pediatric versus adult blood disorders? 2) How does dysregulation of pathways downstream of identified tumor suppressor genes promote malignant progression? 3) Which investigational or approved therapies can prevent progression or treat the tumors? The answers to these questions will increase our basic understanding of cancer, reveal new therapeutic targets and possibly shed light on chemoprevention strategies.
项目摘要 自2002年我的实验室在所有情况下都发现GATA1突变以来 患有唐氏综合症的孩子,我一直处于定义促进的特定遗传事件的最前沿 白血病。我已经广泛研究了GATA1在正常和恶性造血中的作用,并获得了许多 对包括Dyrk1a,Erg和Chaf1b在内的几个染色体基因的贡献的见解, 白血病。我的实验室在骨髓增生性肿瘤(MPNS)领域也已建立。 特别是在巨核细胞在骨髓纤维化发病机理中的作用和新的发展 这种疾病的疗法。在此R35应用程序中,我建议在未来7年中集中我的实验室(以及 除)关于理解克隆造血疾病的白血病进展的机制。 具体而言,我们将确定并比较儿科和成人疾病发展为急性髓样的方式 白血病。我们将利用大型CRISPR/CAS9筛查,动物模型和主要患者样本 深刻地描述了转型的机制,并专注于回答三个问题:1) 相似和不同的事件促进小儿与成人血液疾病的恶性发展? 2) 鉴定肿瘤抑制基因下游途径的失调如何促进恶性肿瘤 进展? 3)哪种研究或认可的疗法可以防止进展或治疗肿瘤?这 这些问题的答案将增加我们对癌症的基本理解,揭示新的治疗靶标和 可能会阐明化学预防策略。

项目成果

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数据更新时间:2024-06-01

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