Cellular and Molecular Analysis of the Psychiatric Risk Gene Transcription Factor 4 (TCF4)

精神病风险基因转录因子 4 (TCF4) 的细胞和分子分析

基本信息

  • 批准号:
    10407468
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 63.61万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-09-02 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ASD is a common childhood disorder, which occurs in approximately 3.4 out of every 1,000 children, and requires a lifetime of care that leads to a significant burden for both families and state agencies. Core features of ASD include deficits in socialization, communication and behavior, and can present with other comorbidities such as intellectual disability, epilepsy, anxiety, depression, attention deficits and sleep disorders. The majority of ASD cases are complex and classified as sporadic, having a multitude of factors that combine to produce a disease phenotype; however, approximately 20% of ASD cases are syndromic with a well-established genetic cause. Despite the genetic heterogeneity between different types of syndromic ASD, these disorders display an incredible amount of phenotypic overlap. This overlap may indicate that the causal mutations across disorders, funnel through common molecular pathways during neuronal development, and thus indicate the potential for generalizable treatments. Currently, pharmacotherapies are severely lacking, as no effective pharmacological agents currently exist to treat core ASD symptoms. Therefore, further research into the neurobiology and underlying pathophysiology of ASD is required. In our grant, we propose to model ASD by developing cell and animal models in which the ASD risk gene transcription factor 4 (TCF4) is mutated. TCF4 is associated with a rare neurodevelopmental model called Pitt Hopkins Syndrome (PTHS) that displays autism features. We hope by modeling this disorder we can identify cellular and molecular mechanisms associated with risk for ASD that will eventually lead to the discovery of therapeutic interventions. In Aim 1, we demonstrate that Tcf4 regulates the development of oligodendrocytes (OLs) and mutations in Tcf4 result in hypomyelination. Our preliminary data from a mutant Tcf4 mouse model suggests that Tcf4 regulates the differentiation of oligodendrocyte precursor cells (OPCs) into mature OLs and this leads to a significant decrease in myelination. We propose experiments to identify cellular and molecular mechanism for how Tcf4 regulates OPC differentiation. In Aim 2, we propose experiments to connect Tcf4-dependent hypomyelination to physiological and behavioral deficits by specifically manipulating Tcf4 expression only in the OL-lineage. Moreover, we propose to rescue physiological and behavioral deficits by postnatally reinstating Tcf4 expression only in the OL-lineage to determine if this target rescue of myelination can lead to normalization of physiological and behavioral deficits. In Aim 3, we propose to use PTHS patient-derived induce pluripotent stem cells (IPSCs) to determine if OPC differentiation phenotypes observed in our mouse models translate into human models of disease. Together, these Aims are designed to identify therapeutic targets for the treatment of PTHS and potentially other ASDs.
ASD 是一种常见的儿童疾病,每 1,000 名儿童中约有 3.4 人患有该疾病,需要终生护理,这给家庭和国家机构带来了沉重负担。自闭症谱系障碍的核心特征包括社交、沟通和行为缺陷,并可能伴有其他合并症,如智力障碍、癫痫、焦虑、抑郁、注意力缺陷和睡眠障碍。大多数自闭症谱系障碍病例都很复杂,被归类为散发性,有多种因素结合起来产生一种疾病表型;然而,大约 20% 的 ASD 病例是具有明确遗传原因的综合征。尽管不同类型的自闭症谱系障碍之间存在遗传异质性,但这些疾病表现出令人难以置信的表型重叠。这种重叠可能表明,跨疾病的因果突变在神经元发育过程中通过常见的分子途径漏斗,从而表明了普遍治疗的潜力。目前,药物疗法严重缺乏,因为目前不存在有效的药物来治疗自闭症谱系障碍的核心症状。因此,需要进一步研究 ASD 的神经生物学和潜在病理生理学。在我们的资助中,我们建议通过开发细胞和动物模型来模拟 ASD,其中 ASD 风险基因 转录因子 4 (TCF4) 发生突变。 TCF4 与一种称为 Pitt 的罕见神经发育模型有关 显示自闭症特征的霍普金斯综合症(PTHS)。我们希望通过对这种疾病进行建模,我们可以识别 与 ASD 风险相关的细胞和分子机制最终将导致发现 治疗干预。 在目标 1 中,我们证明 Tcf4 调节少突胶质细胞 (OL) 的发育和突变 Tcf4 导致髓鞘形成不足。我们从突变 Tcf4 小鼠模型中获得的初步数据表明,Tcf4 调节少突胶质细胞前体细胞 (OPC) 向成熟 OL 的分化,这导致 髓鞘形成明显减少。我们提出实验来确定细胞和分子机制 Tcf4 如何调节 OPC 分化。在目标 2 中,我们提出了连接 Tcf4 依赖的实验 通过专门操纵 Tcf4 表达仅在 OL 血统。此外,我们建议通过产后恢复来挽救生理和行为缺陷 Tcf4 仅在 OL 谱系中表达,以确定髓鞘形成的这一目标救援是否可以导致 生理和行为缺陷的正常化。在目标 3 中,我们建议使用 PTHS 患者来源的 诱导多能干细胞 (IPSC) 以确定是否在我们的小鼠中观察到 OPC 分化表型 模型转化为人类疾病模型。这些目标共同旨在确定治疗方法 治疗 PTHS 和其他潜在 ASD 的目标。

项目成果

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