Testing miR-132 signaling and replacement as a common strategy for AD, FTD, and related pathologies

测试 miR-132 信号传导和替代作为 AD、FTD 和相关病理的常见策略

• 批准号: 10228414
• 负责人: Anna M. Krichevsky
• 金额: $ 84.39万
• 依托单位: BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-09-30 至 2022-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10228414
• 关键词: Affect; Aging; Alzheimer' s Disease; Alzheimer' s disease pathology; Alzheimer' s disease related dementia; Alzheimer' s disease therapy; Amyloid; Apoptotic; Autopsy; Biology; Brain; Brain Pathology; Cell Death; Cell model; Cessation of life; Clinical; Code; Cognition; Cognitive; Data; Dementia; Development; Diagnosis; Disease; Down-Regulation; Frontotemporal Dementia; Gene Expression; Genes; Genetic; Genetic Transcription; Glutamates; Goals; Health; Hippocampus (Brain); Human; Huntington Disease; Investigation; Laboratories; Lead; Learning; Link; MAPT gene; Mediating; Medicine; Memory; Metabolic; Metabolism; MicroRNAs; Modeling; Molecular; Molecular Target; Mus; Mutation; Nerve Degeneration; Nervous system structure; Neurodegenerative Disorders; Neurofibrillary Tangles; Neuronal Plasticity; Neurons; Oligonucleotides; Parkinson Disease; Pathogenesis; Pathogenicity; Pathologic; Pathology; Pathway interactions; Patients; Phenotype; Physiological; Play; Prefrontal Cortex; Progressive Supranuclear Palsy; Property; RNA; RNA metabolism; Regulation; Regulator Genes; Rodent; Role; Senile Plaques; Signal Pathway; Signal Transduction; Small RNA; Societies; Supplementation; Synapses; Synaptic plasticity; Tauopathies; Technology; Temporal Lobe; Testing; Toxic effect; Toxin; Transgenic Model; Work; amyloid pathology; biological adaptation to stress; cost; effective therapy; familial Alzheimer disease; in vivo; induced pluripotent stem cell; insight; mouse model; mutant; neuron development; neuron loss; neuropathology; neurophysiology; neuroprotection; novel; novel therapeutics; overexpression; pre-clinical; presenilin; relating to nervous system; religious order study; stressor; tau Proteins; tau aggregation; therapeutic miRNA; uptake

Project Summary / Abstract  Alzheimer’s  disease  (AD)  and  Frontotemporal  Dementia  (FTD)  are  the  most  common  neurodegenerative  disorders  that  lead  to  dementia  in  millions  of  patients.  The  number  of  people  affected  by  these  diseases  and  the  corresponding  cost  to  society  is  predicted  to  double  within  20  years.  To  develop  effective  therapies,  new  biomedical  approaches,  concepts,  and  molecular  targets  are  critically  needed.  The  discovery  of  a  novel  class  of  molecular  regulators  called  microRNA  (miRNA)  has  revolutionized  biology  and  is  predicted  to  have  a  major  impact  on  medicine.  miRNAs,  the  small  non-­protein-­coding  RNAs,  post-­transcriptionally  regulate  gene  expression  in  various  physiological  and  pathological  conditions.  Accumulating  evidence  suggests  that  dysregulated  miRNA  signaling  plays  an  important  role  in  several  neurodegenerative  diseases,  including  AD  and  FTD.  A  specific  miRNA,  miR-­132,  previously  implicated  in  neuronal  development,  plasticity,  and  viability,  has  recently  emerged  as  the  most  significantly  down-­regulated  in  the  early  stages  of  AD,  as  well  as  FTD  and  PSP.  It  is  associated  with  the  AD  pathology,  including  both  amyloid  plaques  and  tau-­formed  neurofibrillary  tangles.  Our  data  suggest  that  miR-­132  protects  neurons  against  disease-­related  toxins  such  as  Ab  and  glutamate  and  that  its  replacement  might  be  neuroprotective  in  the  brain.  Many  genes  associated  with  tau  metabolism, as  well  as  those  antagonizing neuronal apoptotic  machinery,  have  been predicted  as direct  miR-­ 132  targets.  Nevertheless, the  molecular  mechanism  underlying  the  neuroprotective properties  of  miR-­132,  as  well as the genetic and physiologic context of its neuroprotection, is unknown. The overall goal of this project is  to dissect miR-­132 signaling, define its role in AD and FTD neurons, and investigate neuroprotective properties  of  this  miRNA  in  human  cells  and  mouse  models  of  amyloid  and  tau-­induced  neurodegeneration.  To  achieve  this goal, we propose three Specific Aims. Specific Aim 1 will define the commonality and genetic constraints of  miR-­132-­mediated signaling and neuroprotection. Using neurons differentiated from a panel of iPSC lines from  controls,  AD  and  FTD  patients,  we  will  unravel  miR-­132  signaling,  its  primary  targets  contributing  to  distinct  paths  to  neurodegeneration  and  disease,  and  define  the  links  between  miR-­132  activity,  tau  and  amyloid  pathology, and neuronal vulnerability and death. Specific Aim 2 will develop pre-­clinical metabolically stabilized  compounds  for  the  investigation  of  sustained  miR-­132  replacement  in  the  brain  in  vivo.  Specific  Aim  3  will  investigate  the  mechanisms  of  miR-­132  neuroprotection  in  two  distinct  mouse  models  of  neurodegeneration.  The  proposed  project  promises  to  yield  significant  new  insights  into  the  common  pathways  dysregulated  in  Alzheimer’s  disease  and  related  pathologies  and  may  validate  miRNA  as  a  novel  class  of  neuroprotective  molecules for AD and FTD therapies.

项目概要/摘要 阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD）是最常见的神经退行性疾病 导致数百万患者罹患痴呆症的疾病以及受这些疾病影响的人数。 预计 20 年内，开发有效的新疗法所需的社会成本将增加一倍。 迫切需要生物医学方法、概念和分子靶标的发现。 称为 microRNA (miRNA) 的分子调节剂已经彻底改变了生物学，预计将产生重大影响 对医学的影响。miRNA、小型非蛋白质编码 RNA、转录后调控基因 越来越多的证据表明，在各种生理和病理条件下都有表达。 失调的 miRNA 信号在包括 AD 在内的多种神经退行性疾病中发挥着重要作用 和 FTD。一种特定的 miRNA，miR-132，以前与神经元发育、可塑性和活力有关， 最近已成为 AD 早期阶段以及 FTD 和 PSP。它与 AD 病理有关，包括淀粉样斑块和 tau 形成的神经原纤维。 我们的数据表明 miR-132 可以保护神经元免受疾病相关毒素的侵害，例如 Ab 和 谷氨酸，它的替代品可能对大脑有神经保护作用。许多基因与 tau 相关。 代谢以及那些拮抗神经元凋亡机制的物质，已被预测为直接 miR- 然而，miR-132 的神经保护特性的分子机制，如 以及其神经保护的遗传和生理背景尚不清楚该项目的总体目标。 剖析 miR-132 信号传导，定义其在 AD 和 FTD 神经元中的作用，并研究神经保护特性 该 miRNA 在淀粉样蛋白和 tau 诱导的神经变性的人类细胞和小鼠模型中实现。 为了这个目标，我们提出了三个具体目标。具体目标 1 将定义共性和遗传限制 miR-132 介导的信号传导和神经保护。使用从 iPSC 系中分化而来的神经元 对照、AD 和 FTD 患者，我们将解开 miR-132 信号传导，它的主要目标有助于不同的 神经退行性变和疾病的路径，并定义 miR-132 活性、tau 和淀粉样蛋白之间的联系 病理学、神经元脆弱性和死亡。具体目标 2 将开发临床前代谢稳定的药物 具体目标 3 将用于研究大脑中持续 miR-132 替代的化合物。 研究两种不同神经退行性疾病小鼠模型中 miR-132 神经保护的机制。 拟议的项目有望对常见的失调途径产生重要的新见解。 阿尔茨海默病和相关病理学，并可能验证 miRNA 作为一类新型神经保护剂 AD 和 FTD 治疗的分子。