Blood-based detection of BRAF and NRAS DNA as biomarkers in patients with stage I

基于血液的 BRAF 和 NRAS DNA 检测作为 I 期患者的生物标志物

基本信息

  • 批准号:
    8535083
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 28.17万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-09-21 至 2015-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Melanoma remains a highly morbid disease in the United States. With a relatively young age of onset, the toll of melanoma in terms of "life-years lost" is second only to breast cancer among the major solid tumor malignancies. Despite advances in early detection, the number of deaths from melanoma has continued to rise. Five-year survival rates are dismal, with only 3%-14%% of patients with distant metastatic disease (stage IV) achieving that milestone. In addition, the only commonly used serologic marker of disease activity in the US, serum lactate dehydrogenase, has a poor sensitivity to detect disease progression leading clinicians to rely on expensive imaging studies to monitor disease. Overall, the annual estimated costof treating melanoma in the United States is over $3.1 billion. Beginning in 2002 activating mutations in the serine-threonine kinase BRAF were identified at high rates in primary and metastatic melanoma, and subsequent in-vitro and animal model experiments demonstrated BRAF to be an oncogene in melanoma. The V600E substitution is a mutation hotspot, accounting for greater than 90% of the BRAF mutations identified in melanoma. Earlier this month the results of a Phase III randomized trial of Vemurafenib, a second generation small molecule inhibitor of the BRAFV600E protein, demonstrated improved disease-free and overall survival at 6 months. The trial was limited to patients with metastatic melanoma tumors that had the BRAFV600E as determined by genotyping of a biopsy specimen. Thus, knowledge of the BRAF genotype of a patient's metastatic melanomas will be an essential step for proper therapeutic decision-making. Based on our clinical trial experience, tumor genotyping often takes 1-2 weeks or longer if there are difficulties obtaining a metastatic tumor specimen for analysis. In addition, we and others have found that multiple metastases from individual patients may be discordant for the BRAF mutation (i.e. one tumor is mutant, a second tumor from the same patient is wild-type). Genotyping of a single tumor biopsy from individual patients, therefore, may inadvertently render some patients ineligible for a BRAF inhibitor who might otherwise derive benefit. We have patented and licensed a highly sensitive approach to detect mutant BRAF DNA in patient blood samples. Our Preliminary Data demonstrate that this approach is feasible in melanoma patients, as the results of blood-based testing are highly associated with the BRAF genotype of the tumor. In the current proposal we will work with our industry collaborator, Molecular MD to further optimize our blood-based methodology, and rigorously demonstrate its utility as both a molecular diagnostic biomarker of metastatic melanoma genotype and response-predictive biomarker that can differentiate between patients that will have a longer versus shorter duration of progression-free survival while under treatment with the new agents that inhibit mutant BRAF.
抽象的 在美国,黑色素瘤仍然是一种高发病率的疾病。由于发病年龄相对较轻,死亡人数 黑色素瘤的“损失生命年”在主要实体瘤中仅次于乳腺癌 恶性肿瘤。尽管早期检测取得了进展,但黑色素瘤的死亡人数仍在继续上升 上升。五年生存率很低,只有 3%-14%% 的患者患有远处转移(分期) IV) 实现这一里程碑。此外,唯一常用的疾病活动性血清学标志物 US,血清乳酸脱氢酶,检测疾病进展的敏感性较差,导致临床医生 依靠昂贵的成像研究来监测疾病。总体而言,治疗黑色素瘤的年度估计费用 在美国超过31亿美元。从 2002 年开始激活丝氨酸-苏氨酸激酶突变 BRAF 在原发性和转移性黑色素瘤以及随后的体外和动物实验中被高度鉴定。 模型实验证明 BRAF 是黑色素瘤的癌基因。 V600E 的替代品是 突变热点,占黑色素瘤中发现的 BRAF 突变的 90% 以上。早些时候这个 一个月,第二代小分子抑制剂 Vemurafenib 的 III 期随机试验结果 BRAFV600E 蛋白的研究表明,6 个月时的无病生存率和总生存率有所提高。审判是 仅限于通过基因分型确定具有 BRAFV600E 的转移性黑色素瘤患者 活检标本。因此,了解患者转移性黑色素瘤的 BRAF 基因型将是 正确治疗决策的重要步骤。根据我们的临床试验经验,肿瘤基因分型 如果难以获取转移性肿瘤样本进行分析,通常需要 1-2 周或更长时间。在 此外,我们和其他人发现,个体患者的多发转移可能与 BRAF 突变(即一个肿瘤是突变型,同一患者的第二个肿瘤是野生型)。基因分型 因此,对个别患者进行单次肿瘤活检可能会无意中使某些患者失去接受活检的资格。 BRAF 抑制剂可能会从中受益。我们已获得高度敏感的专利并获得许可 检测患者血液样本中突变 BRAF DNA 的方法。我们的初步数据表明,这 该方法对于黑色素瘤患者是可行的,因为基于血液的检测结果与黑色素瘤患者高度相关。 肿瘤的 BRAF 基因型。在当前的提案中,我们将与我们的行业合作伙伴 Molecular MD 合作 进一步优化我们的基于血液的方法,并严格证明其作为分子 转移性黑色素瘤基因型的诊断生物标志物和反应预测生物标志物 区分无进展生存期较长和较短的患者,同时 正在接受抑制突变 BRAF 的新药物治疗。

项目成果

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