Discovering small molecules activators of stress responsive signaling

发现应激反应信号传导的小分子激活剂

基本信息

  • 批准号:
    8624805
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.46万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-04-01 至 2018-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Program Director/Principal Investigator (Lasl, Fitst, MItldle): Morimoto, Richard I., PL Project 4-Kelly, Jeffery W. PROJECT SUMMARY (See inslrucUons): The maintenance of protein homeostasis, or proteostasis, involves balancing protein biosynthesis, folding, vesicular trafficking, degradation, etc., which we hypothesize is critical for healthy aging. Since the demands on subcellular compartments to maintain proteostasis change with aging and due to environmental stresses, stress-responsive signaling pathways have evolved to quickly adjust subcellular proteostasis network capacity to meet demand. Herein, we focus on the development and utilization of cell-based reporter screens to discover small molecules that can activate stress-responsive signaling pathways selectively. A dual luminescence reporter cell line is proposed to discover arm-selective unfolded protein response activators affecting proteostasis in the endoplasmic reticulum. A prior cell-based heat shock response (influencing cytosolic proteostasis) activator reporter screen has generated numerous small molecule leads and the same is expected from the arm-selective UPR activator screen. A plan is outlined to discern the stress responsive signaling pathway activation selectivity of these leads, to establish their therapeutic index, to identify the transcriptional and proteomic changes of select activators, and to identify and validate the target(s) of the highly ranked activators. We also propose to utilize small molecule-regulated destabilized domain-FOXO transcription factor fusions to deveiop a sensitive and selective cell-based reporter assay for eventual screening of small molecule activators of FOXO signaling. FOXO influences metabolic and proteostatic control. Selective stress-responsive signaling pathway activators will make it possible for the other investigators in this program project to learn which subcellular compartments are most important to maintain proteostasis in for healthy aging. Organelle-selective proteostasis enhancement in cell and animal models, coupled with the systems biology characterization of the proteostasis network as a function of aging and activator treatment should provide a clear answer regarding the influence of organelle-specific proteostasis on healthspan, the period of life where individuals are disease free-owing to the enhanced fitness of the proteome. RELEVANCE (See inslrucUons): The molecules produced in Project 4 and their utilization in testing the hypothesis that maintenance of the proteome over the lifespan of an organism is critical for healthspan represents a paradigm shift in aging research, which heretofore has largely focused on genome instability.
项目总监/首席研究员(Lasl、Fitst、MItldle):Morimoto、Richard I.、PL 项目 4-Kelly、Jeffery W. 项目摘要(参见说明): 蛋白质稳态的维持涉及平衡蛋白质生物合成、折叠、 囊泡运输、降解等,我们假设这对于健康衰老至关重要。既然要求 亚细胞区室维持蛋白质稳态随衰老和环境压力而变化, 应激反应信号通路已进化为快速调节亚细胞蛋白质稳态网络 满足需求的能力。在此,我们重点关注基于细胞的报告基因的开发和利用 筛选发现可以选择性激活应激反应信号通路的小分子。一个 提出双发光报告细胞系来发现臂选择性未折叠蛋白反应 影响内质网蛋白质稳态的激活剂。先前基于细胞的热休克反应 (影响细胞质蛋白稳态)激活剂报告基因筛选已产生大量小分子先导物 臂选择性 UPR 激活器屏幕也将出现同样的情况。制定了一个计划来识别 这些线索的应激反应信号通路激活选择性,以确定其治疗指数, 识别选定激活剂的转录和蛋白质组变化,并识别和验证 高排名激活剂的目标。我们还建议利用小分子调节的不稳定 结构域-FOXO转录因子融合,用于开发灵敏且选择性的基于细胞的报告基因检测 最终筛选 FOXO 信号传导的小分子激活剂。 FOXO 影响代谢和 蛋白质抑制控制。选择性应激反应信号通路激活剂将使 该计划的其他研究人员旨在了解哪些亚细胞区室对于 维持蛋白质稳态以实现健康衰老。细胞和动物细胞器选择性蛋白质稳态增强 模型,结合蛋白质稳态网络的系统生物学表征作为衰老的函数 和激活剂治疗应就细胞器特异性的影响提供明确的答案 蛋白质稳态对健康寿命的影响,即个体因增强的蛋白质而无疾病的生命周期 蛋白质组的适应性。 相关性(参见说明): 项目 4 中产生的分子及其在测试维持 生物体整个生命周期中的蛋白质组对于健康寿命至关重要,代表着衰老的范式转变 迄今为止的研究主要集中在基因组不稳定性上。

项目成果

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