Integrating pathogenic mechanisms in Parkinson's disease
整合帕金森病的致病机制
基本信息
- 批准号:10198049
- 负责人:
- 金额:$ 33.53万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2018
- 资助国家:美国
- 起止时间:2018-06-15 至 2023-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:ABL1 geneAffectBindingCatecholaminesCell Culture TechniquesCell RespirationCellsChronicCysteineDNA DamageDNA Sequence AlterationEnvironmental Risk FactorEnzymesEstersEtiologyEvaluationGap JunctionsGeneticGlutathioneGlutathione DisulfideHumanImpairmentInflammationInflammatoryKnowledgeLeadLinkMetalsMitochondriaModelingMonitorMouse StrainsMusNADPH OxidaseNeuronsOralOxidation-ReductionOxidative StressOxidesParkinson DiseasePathogenesisPathogenicityPathologyPathway interactionsPeroxidesPharmacologyProcessProductionProtein Tyrosine KinaseProteinsQuality ControlReactive Oxygen SpeciesSulfhydryl CompoundsSuperoxidesTestingTherapeuticTissuesToxinTransgenic MiceTransition Elementsalpha synucleindisease phenotypeexcitatory amino acid transporter 3in vivomitochondrial dysfunctionmouse modelmulticatalytic endopeptidase complexneuron lossnovelnovel therapeuticsoverexpressionoxidant stressoxidationoxidative damagerepairedresponsetool
项目摘要
ABSTRACT
α-synuclein expression, c-Abl activation, and neuronal glutathione levels are each
recognized as contributory factors in Parkinson’s disease, but how these factors interact is
poorly understood. This knowledge gap is of basic and therapeutic relevance because
these interactions may define a final common pathway in Parkinson’s disease
pathogenesis. Glutathione is used by neurons to both scavenge reactive oxygen species
and repair oxidatively damage proteins. In Parkinson’s disease, the accumulation of α-
synuclein oligomers is associated with glutathione depletion, oxidative stress, and neuronal
death. α-synuclein aggregate formation is promoted by c-Abl, a tyrosine kinase that is in
turn activated by oxidative stress. We hypothesize that α-synuclein aggregates drive
reactive oxygen species formation through metal-catalyzed processes, and that the
resulting glutathione depletion contributes to α-synuclein aggregation and c-Abl activation in
a feed-forward manner. We will test this hypothesis using cell culture models in which α-
synuclein aggregates, thiol redox state, and c-Abl activity can be independently manipulated
and monitored. We will also employ two novel double-transgenic mouse strains that permit
evaluation of a-synuclein aggregation and its associated pathology in the setting of (1)
deficient NADPH oxidase activity, and (2) reduced neuronal glutathione levels. These
strains, in combination with novel pharmacological tools, will allow us to identify cause-
effect relationships between neuronal oxidative stress, α-synuclein aggregation, and c-Abl
activity in vivo.
1
抽象的
α-突触核蛋白表达,C-ABL激活和神经谷硫酮水平均为
被认为是帕金森氏病的因素,但是这些因素如何相互作用是
理解不佳。这种知识差距具有基本和治疗的相关性,因为
这些相互作用可能定义了帕金森氏病的最终共同途径
发病。谷胱甘肽被神经元用于两个清除活性氧
并修复氧化损伤蛋白质。在帕金森氏病中,α-的积累
综合蛋白低聚物与谷胱甘肽耗竭,氧化应激和神经元有关
死亡。 α-突触核蛋白骨料由C-ABL促进,C-ABL是一种酪氨酸激酶
转弯被氧化应激激活。我们假设α-突触核蛋白聚集体驱动
活性氧通过金属催化的过程形成,并认为
导致的谷胱甘肽耗竭有助于α-突触核蛋白聚集和C-ABL激活
馈送方式。我们将使用细胞培养模型检验该假设,其中α-
突触核蛋白聚集体,硫醇氧化还原态和C-ABL活性可以独立操纵
并受到监视。我们还将采用两种允许的新型双转基因小鼠应变
在(1)的情况下评估A核蛋白聚集及其相关病理
缺乏NADPH氧化物活性,(2)降低神经元谷胱甘肽水平。这些
菌株结合新型药品工具,将使我们能够确定原因 -
神经元氧化应激,α-突触核蛋白聚集和C-ABL之间的影响关系
体内活动。
1
项目成果
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