Peripheral TGF-beta Pathway Inhibitor Therapy in Alzheimer's Rats

阿尔茨海默病大鼠的外周 TGF-β 通路抑制剂治疗

基本信息

  • 批准号:
    10192843
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 60.72万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-06-01 至 2023-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY While amyloid plaques and neurofibrillary tangles are Alzheimer's disease (AD) defining features, Alzheimer himself originally identified a third pathology– inflammation of the brain's glial support cells. Neuroinflammation in AD is characterized by reactive astrocytes and microglia that surround amyloid plaques and chronically secrete inflammatory innate immune cytokines. The dominant view for decades has been that all forms of inflammation damage the AD brain. Yet, non-steroidal anti-inflammatory drugs failed to produce a positive signal for AD primary prevention. This raises a fundamental question: should we be blocking or possibly even promoting inflammation as an AD therapeutic? While the focus has mainly been on pro-inflammatory cerebral innate immunity, little attention has been paid to factors that curtail peripheral innate immune responses. The unifying theme of our work is that `rebalancing' peripheral innate immunity to homeostasis by releasing immunosuppression will limit AD progression. Strikingly, our focus on innate immunity in AD has just recently been validated by genome-wide association studies. These results have taken the field by storm; identifying clusters of AD risk alleles in core peripheral macrophage pathways. As a key cytokine suppressor of innate immunity and inflammation, transforming growth factor-beta (TGF-β) mRNA abundance is increased in AD patient brains. We hypothesize that the AD brain over- compensates to pro-inflammatory signals by producing these abnormally high levels of TGF-β. Paradoxically, this sets up early, low-level and chronic neuroinflammation that fails to support amyloid-β (Aβ) clearance. I and my team have shown in published and preliminary data that genetic or pharmacologic blockade of TGF-β- Smad 2/3 signaling in peripheral macrophages leads to brain entry of these cells and Aβ phagocytosis; sparing neurons from injury and restoring learning and memory. To further explore this theme, we have now generated the TgF344-AD rat that recapitulates cognitive impairment and the full array of human AD pathological features: neuroinflammation, plaques, tangles, and frank neuronal loss. In AIM 1, we will use non-invasive longitudinal imaging approaches to determine whether early neuroinflammation preempts later cognitive impairment, Aβ deposition, structural connectivity changes and neuronal death in TgF344-AD rats. AIM 2 is designed to longitudinally evaluate if blocking peripheral innate immune TGF-β signaling licenses Aβ phagocytosis and mitigates AD-like changes by delivering cutting- edge nanoparticles containing small molecule TGF-β-Smad 2/3 signaling inhibitor payload to hematogenous macrophages. Finally, we will pharmacologically delete peripheral macrophages to definitively establish if they are responsible for the beneficial effects of TGF-β signaling inhibition. While AD animal model studies are typically limited by cross-sectional designs, this project will break this barrier by coupling the most advanced multimodal, longitudinal brain imaging with peripheral TGF-β signaling inhibition in the TgF344-AD rat.
项目概要 虽然淀粉样斑块和神经原纤维缠结是阿尔茨海默病 (AD) 的典型特征, 阿尔茨海默本人最初发现了第三种病理学——大脑神经胶质支持细胞的炎症。 AD 中的神经炎症的特征是淀粉样斑块周围的反应性星形胶质细胞和小胶质细胞 并长期分泌炎症性先天免疫细胞因子。 所有形式的炎症都会损害 AD 大脑,但非甾体类抗炎药却无法产生作用。 AD 一级预防的积极信号这就提出了一个基本问题:我们应该阻止还是可能。 甚至促进炎症作为 AD 治疗方法? 脑先天免疫,很少关注削弱外周先天免疫的因素 我们工作的统一主题是通过“重新平衡”外周先天免疫来实现体内平衡。 令人惊讶的是,我们对AD先天免疫的关注刚刚开始。 最近经过全基因组关联研究的验证,这些结果在该领域引起了轰动。 识别核心外周巨噬细胞通路中的 AD 风险等位基因簇。 作为先天免疫和炎症的关键细胞因子抑制剂,转化生长因子-β AD 患者大脑中 (TGF-β) mRNA 丰度增加,我们认为 AD 大脑过度增加。 矛盾的是,它通过产生异常高水平的 TGF-β 来补偿促炎信号。 这会引发早期、低水平的慢性神经炎症,无法支持淀粉样蛋白-β (Aβ) I 的清除。 我和我的团队在已发表的初步数据中表明,TGF-β-的遗传或药物阻断 外周巨噬细胞中的 Smad 2/3 信号传导导致这些细胞进入大脑并保留 Aβ 吞噬作用; 神经元免受损伤并恢复学习和记忆。 为了进一步探索这个主题,我们现在已经生成了 TgF344-AD 大鼠,它概括了认知能力 损伤和人类 AD 病理特征的全部:神经炎症、斑块、缠结和 在 AIM 1 中,我们将使用非侵入性纵向成像方法来确定是否存在神经元丢失。 早期神经炎症先于后来的认知障碍、Aβ沉积、结构连接变化 TgF344-AD 大鼠中的神经死亡和神经死亡 AIM 2 旨在纵向评估是否阻断外周血管。 先天免疫 TGF-β 信号传导许可 Aβ 吞噬作用,并通过提供切割作用来减轻 AD 样变化 含有小分子 TGF-β-Smad 2/3 信号抑制剂负载的边缘纳米粒子到血行 最后,我们将通过药理学方法删除外周巨噬细胞,以确定它们是否存在。 负责抑制 TGF-β 信号传导的有益作用,而 AD 动物模型研究则表明。 通常受到横截面设计的限制,该项目将通过结合最先进的技术来打破这一障碍 TgF344-AD 大鼠中外周 TGF-β 信号传导抑制的多模式纵向脑成像。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
MyD88 is dispensable for cerebral amyloidosis and neuroinflammation in APP/PS1 transgenic mice.
  • DOI:
    10.1016/j.ajpath.2014.07.004
  • 发表时间:
    2014-11
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    T. Weitz;D. Gate;K. Rezai-zadeh;T. Town
  • 通讯作者:
    T. Weitz;D. Gate;K. Rezai-zadeh;T. Town
Bi-directional Association of Cerebrospinal Fluid Immune Markers with Stage of Alzheimer's Disease Pathogenesis.
  • DOI:
    10.3233/jad-170887
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Meyer PF;Savard M;Poirier J;Labonté A;Rosa-Neto P;Weitz TM;Town T;Breitner J;Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative;PREVENT-AD Research Group
  • 通讯作者:
    PREVENT-AD Research Group
Innate Immunity Fights Alzheimer's Disease.
  • DOI:
    10.1016/j.tins.2015.08.008
  • 发表时间:
    2015-11
  • 期刊:
  • 影响因子:
    15.9
  • 作者:
    Guillot-Sestier MV;Doty KR;Town T
  • 通讯作者:
    Town T
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