Understanding immune regulation in blood-stage malaria

了解血期疟疾的免疫调节

基本信息

  • 批准号:
    10192639
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 43.38万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-05-01 至 2022-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Malarial remains a global health burden that impacts >40% of humans. Although bed nets and antimalarial drugs have reduced the incidence and severity of malaria, ~200,000,000 cases still occur annually with high mortality in children from sub-Saharan Africa. Additionally, front line drug therapies are now threatened by spread of resistant parasites. Thus, new approaches to effective vaccines and therapeutics are in need. A critical limitation is our incomplete understanding of how the parasite manipulates host immune responses to permit chronic and recurring blood-stage infections. We used rodent malaria models to evaluate the cellular dynamics of the CD4 T cell and B cell responses generated during chronic blood-stage infection and then compared these findings to humans living in endemic areas. These studies reveal that Tregs, which expand in both humans and rodents during blood-stage malaria, interfere with conventional T helper (Th) responses and the Follicular T helper (Tfh) cell:B cell partnership in germinal centers. Importantly, the negative impact of Tregs occurs in a previously unrecognized but critical temporal window after infection to impede protective immunity, through CTLA-4. Precisely timed targeting of Tregs or CTLA-4 enhanced immune responses, accelerated clearance, and generated species-transcending immunity to blood-stage malaria. Thus, our preliminary data uncover a critical mechanism of immune-suppression associated with blood-stage malaria. A full understanding of the cellular and molecular basis for compromised immunity in blood-stage malaria is the long-term goal of this competitive renewal application. We will address these issues with the following specific aims: SA 1: Determine how precisely timed Treg-depletion and CTLA-4 blockade impacts malaria-specific T cell and B cell responses to facilitate clearance of PRIMARY blood-stage infections. SA 2: Determine how precisely timed Treg-depletion and/or CTLA-4 blockade impacts malaria-specific memory T cell and B cell responses to facilitate species transcending control of SECONDARY blood-stage infections. SA 3: Dissect how and when inhibitory pathways and cells limit clearance of PRIMARY infection and prevent development of species transcending control of SECONDARY infections.
抽象的 疟疾仍然是全球健康负担,影响了40%的人类。虽然床网和抗疟疾 毒品降低了疟疾的发病率和严重程度,每年仍有约20万例病例 来自撒哈拉以南非洲儿童的死亡率。此外,前线药物疗法现在受到威胁 抗性寄生虫的传播。因此,需要有效的疫苗和治疗剂的新方法。一个 关键限制是我们对寄生虫如何操纵宿主免疫反应的不完全理解 允许慢性和经常性的血阶段感染。我们使用啮齿动物疟疾模型来评估细胞 在慢性血液阶段感染过程中产生的CD4 T细胞和B细胞反应的动力学,然后 将这些发现与生活在地方性地区的人类进行了比较。这些研究表明,Tregs扩展了 血液阶段疟疾期间人类和啮齿动物都干扰了常规的T助手(Th)反应,并且 卵泡T辅助器(TFH)细胞:生发中心的B细胞伙伴关系。重要的是,负面影响 Tregs发生在感染后先前未知但关键的时间窗口中,以阻碍保护性 免疫,通过CTLA-4。精确定时靶向Treg或CTLA-4增强的免疫反应, 加速清除率,并产生了对血液阶段疟疾的免疫力。因此,我们的 初步数据发现了与血阶段疟疾相关的免疫抑制的关键机制。一个 对血液阶段疟疾免疫受损的细胞和分子基础的全面了解是 这种竞争性更新应用的长期目标。我们将通过以下具体解决这些问题 目的:SA 1:确定如何精确定时treg止动和CTLA-4阻滞影响疟疾特异性T 细胞和B细胞反应以促进原发性血阶段感染的清除。 SA 2:确定如何 精确定时的Treg驱动和/或CTLA-4阻断会影响疟疾特异性记忆T细胞和B细胞 促进继发性血液阶段感染的物种的反应。 SA 3:剖析 抑制途径和细胞如何以及何时限制原发性感染的清除率,并防止 物种超越继发感染的控制。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
IL-12 and type I interferon prolong the division of activated CD8 T cells by maintaining high-affinity IL-2 signaling in vivo.
Discriminating Protective from Nonprotective Plasmodium-Specific CD8+ T Cell Responses.
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