Molecular mechanisms of BRAF inhibitor induced UPR and autophagy

BRAF抑制剂诱导UPR和自噬的分子机制

基本信息

  • 批准号:
    9768184
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-09-01 至 2021-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): The dramatic responses observed in patients with BRAF mutant melanoma treated with BRAF inhibitors reflect a major therapeutic breakthrough in melanoma. However, there are multiple resistance mechanisms that arise in patient tumors that limit the effectiveness of BRAF inhibitors. We have found that autophagy is activated in patient tumors and cell lines treated with BRAF inhibitors, and this therapy-associated autophagy protects melanoma cells and contributes to regrowth of tumors. Our previous work establishes that BRAF inhibitors activate autophagy by activating an early ER stress response which in turn gives rise to cytoprotective autophagy. In this proposal, the PI will work closely with the co-investigator, combining their respective expertise in autophagy, melanoma biology and treatment, and the ER stress response to elucidate the mechanistic underpinnings of the mutant BRAF-ER stress-autophagy signaling. Our hypothesis is that certain components of the ER stress pathway are critical for BRAF inhibitor-induced autophagy, and therefore could serve as novel targets for combinations regimens. Our strategy will be to first determine the molecular mechanism that links mutant BRAF with the ER stress response and autophagy (aim 1); then elucidate the biological effects of targeting specific components of the ER stress response or autophagy in BRAFi-induced cell death in 2D and 3D melanoma culture (aim 2); and to characterize the role of BRAFi-induced ER stress and autophagy in vivo using genetic and pharmacological inhibition of ER stress or autophagy in combination with BRAF inhibition (aim 3). The focus of these studies is on the development of a sophisticated understanding of the mechanistic links between these three pathways. The knowledge gained from these studies will increase our understanding about the fundamental biology of BRAF mutant melanoma, the interaction between mutant BRAF and the ER stress response, the role of cytoplasmic GRP78 in the response to targeted therapy, and the mechanisms by which the ER stress response regulates autophagy. Besides these fundamental advances, this project has translational potential because it will investigate these pathways in an enrolling trial of BRAF and autophagy inhibition in BRAF mutant melanoma patients, and it will identify potential new combinations that may be even more effective for future clinical trials.
 描述(由申请人提供):使用 BRAF 抑制剂在 BRAF 突变黑色素瘤患者中观察到的显着反应反映了黑色素瘤治疗的重大突破。然而,在患者治疗的肿瘤中出现了多种耐药机制,限制了 BRAF 抑制剂的有效性。我们发现,在接受 BRAF 抑制剂治疗的患者肿瘤和细胞系中,自噬被激活,这种与治疗相关的自噬可以保护黑色素瘤细胞,并有助于肿瘤的再生。 BRAF 抑制剂通过激活早期 ER 应激反应来激活自噬,从而引起细胞保护性自噬。在这项提案中,PI 将与共同研究者密切合作,结合他们各自在自噬、黑色素瘤生物学和治疗方面的专业知识,以及细胞保护性自噬。内质网应激反应,以阐明突变型 BRAF-ER 应激自噬信号传导的机制基础。我们的假设是,内质网应激途径的某些组成部分对于 BRAF-ER 应激自噬信号传导至关重要。 BRAF 抑制剂诱导自噬,因此可以作为联合治疗方案的新靶标,我们的策略是首先确定突变型 BRAF 与 ER 应激反应和自噬的分子机制(目标 1);然后阐明靶向链接的生物学效应。 2D 和 3D 黑色素瘤培养物中 BRAFi 诱导的细胞死亡中 ER 应激反应或自噬的特定组成部分(目标 2);并表征 BRAFi 诱导的 ER 的作用;利用遗传和药理学抑制 ER 应激或自噬并结合 BRAF 抑制来研究体内应激和自噬(目标 3)。这些研究的重点是深入了解这三种途径之间的机制联系。这些研究将增加我们对 BRAF 突变黑色素瘤的基本生物学、突变 BRAF 与 ER 应激反应之间的相互作用、细胞质 GRP78 在靶向治疗反应中的作用以及其机制的了解。除了这些基本进展外,该项目还具有转化潜力,因为它将在 BRAF 突变黑色素瘤患者的 BRAF 和自噬抑制的入组试验中研究这些途径,并将确定可能更有效的潜在新组合。对以后的临床试验有效。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Targeting the unfolded protein response in cancer.
  • DOI:
    10.1016/j.phrs.2017.04.003
  • 发表时间:
    2017-06
  • 期刊:
  • 影响因子:
    9.3
  • 作者:
    Ojha R;Amaravadi RK
  • 通讯作者:
    Amaravadi RK
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作者:{{ showInfoDetail.author }}

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