Mechanisms of Impaired Mycobacteria Sensing by TLR2 and TLR4 Polymorphic Variants

TLR2 和 TLR4 多态性变体损害分枝杆菌感应的机制

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infects over one-third of the human population, causing 8 million new cases of pulmonary tuberculosis (TB) each year and ~2.5 million deaths worldwide. The global burden of tuberculosis has been compounded by its deadly association with HIV and by the emergence of multi-drug resistant strains, leading the World Health Organization to declare TB as "a global health emergency". The design of new drugs, vaccines and better therapeutics requires identification of the molecular mechanisms governing immune responses and their regulation upon mycobacterial infection. Toll-like receptors (TLR) 2 and TLR4 are mycobacterial important sensors that play a key role in activating innate host responses, as evidenced by an increased susceptibility to mycobacterial infections and impaired cytokine production in mice deficient for these receptors. In humans, the TLR2 (e.g., R753Q) and TLR4 (e.g., D299G) single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been correlated with incidence and/or severity of Mtb infections and TB. However, the molecular mechanisms by which such SNPs affect receptor signaling are unknown. Based on our preliminary data, we formulated the hypothesis that the polymorphisms affect recognition of mycobacteria, TLR signalosome assembly and activation of kinases and transcription factors, altering expression of inflammatory mediators, phagocytosis and predisposing to infection in vivo. This hypothesis will be tested in the following Specific Aims to: 1. Define the impact of the TLR2/4 SNPs on TLR expression, localization, signalosome assembly and activation of key kinases and transcription factors in response to mycobacteria; 2. Determine the effect of the TLR2/4 SNPs on expression of inflammatory mediators, mycobacterial phagocytosis and intracellular survival; and 3. Identify the consequences of TLR2/4 SNPs on susceptibility to mycobacterial infections in vivo in transgenic mice expressing orthologs of human mutations. Our studies are expected to identify mechanisms by which the SNPs affect mycobacterial recognition, TLR2/4 signalosome assembly, activation of kinases and transcription factors, and to link these changes to downstream responses important for host defense against mycobacteria, such as expression of inflammatory cytokines and phagocytosis. We will engineer new transgenic mice expressing orthologs of human R753Q TLR2 or D299G TLR4 SNPs to identify the consequences of these mutations on susceptibility and severity of mycobacterial infections. Elucidation of the molecular basis by which TLR2/4 SNPs compromise host defense against mycobacteria and identification of intermediates with compromised functions will pave the way for the development of new approaches and drugs to improve TLR-mediated Mtb sensing and host defense. These advances would be of key importance for improving public health in tuberculosis patients in the U.S.
描述(由申请人提供):结核分枝杆菌 (Mtb) 感染超过三分之一的人口,每年在全球造成 800 万新发肺结核 (TB) 病例,并造成约 250 万人死亡。结核病与艾滋病毒的致命关联以及多重耐药菌株的出现加剧了结核病的全球负担,导致世界卫生组织宣布结核病为“全球卫生紧急事件”。新药、疫苗和更好的治疗方法的设计需要确定控制免疫反应的分子机制及其对分枝杆菌感染的调节。 Toll 样受体 (TLR) 2 和 TLR4 是分枝杆菌的重要传感器,在激活先天宿主反应中发挥关键作用,缺乏这些受体的小鼠对分枝杆菌感染的易感性增加和细胞因子产生受损就证明了这一点。在人类中,TLR2(例如 R753Q)和 TLR4(例如 D299G)单核苷酸多态性 (SNP) 与 Mtb 感染和结核病的发病率和/或严重程度相关。然而,此类 SNP 影响受体信号传导的分子机制尚不清楚。基于我们的初步数据,我们提出了这样的假设:多态性影响分枝杆菌的识别、TLR信号体组装以及激酶和转录因子的激活,改变炎症介质的表达、吞噬​​作用和体内感染的易感性。该假设将在以下具体目标中进行检验: 1. 定义 TLR2/4 SNP 对 TLR 表达、定位、信号体组装以及响应分枝杆菌的关键激酶和转录因子的激活有影响; 2.确定TLR2/4 SNPs对炎症介质表达、分枝杆菌吞噬和细胞内存活的影响; 3. 确定 TLR2/4 SNP 对表达人类突变直系同源的转基因小鼠体内分枝杆菌感染易感性的影响。我们的研究预计将确定 SNP 影响分枝杆菌识别、TLR2/4 信号体组装、激酶和转录因子激活的机制,并将这些变化与对宿主防御分枝杆菌至关重要的下游反应联系起来,例如炎症细胞因子的表达和吞噬作用。我们将设计表达人类 R753Q TLR2 或 D299G TLR4 SNP 直系同源物的新型转基因小鼠,以确定这些突变对分枝杆菌感染的易感性和严重程度的影响。阐明 TLR2/4 SNP 损害宿主对分枝杆菌防御的分子基础,并鉴定功能受损的中间体,将为开发新方法和药物以改善 TLR 介导的 Mtb 传感和宿主防御铺平道路。这些进展对于改善美国结核病患者的公共卫生至关重要。

项目成果

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The R753Q polymorphism in Toll-like receptor 2 (TLR2) attenuates innate immune responses to mycobacteria and impairs MyD88 adapter recruitment to TLR2.
Toll 样受体 2 (TLR2) 中的 R753Q 多态性会减弱对分枝杆菌的先天免疫反应,并损害 MyD88 接头向 TLR2 的募集。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Pattabiraman, Goutham;Panchal, Rahul;Medvedev, Andrei E
  • 通讯作者:
    Medvedev, Andrei E
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