Role of nociceptive sensory neuron/mast cell interactions in cutaneous allergic inflammation

伤害性感觉神经元/肥大细胞相互作用在皮肤过敏性炎症中的作用

• 批准号: 9363714
• 负责人: Stephen Joseph Galli
• 金额: $ 48.17万
• 依托单位: STANFORD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-06-01 至 2022-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9363714
• 关键词: 3-Dimensional; Affect; Afferent Neurons; Affinity; Allergic inflammation; Antibodies; Antigens; Atopic Dermatitis; Brain; CD4 Positive T Lymphocytes; Cell Communication; Cells; Child; Chronic; Chymase; Complex; Cutaneous; Dangerousness; Dermal; Dermatitis; Dermatophagoides farinae; Dermis; Development; Disease; Dyes; Eczema; Environment; Epidermis; Equilibrium; Etiology; Exhibits; Exposure to; Family; Flow Cytometry; Fluorescence; G-Protein-Coupled Receptors; Gene Expression; Gene Expression Profile; Genetic; Health; Homeostasis; Human; Hypersensitivity; IgE; IgE Receptors; IgG1; Immune; Immunity; Immunologics; Impairment; Incidence; Inflammation; Inflammatory; Lesion; Measures; Mediator of activation protein; Microscopic; Modeling; Molecular; Mus; Nerve Fibers; Neuroimmune; Neuropeptide Receptor; Neuropeptides; Nociception; Nociceptors; Organ; Paraffin Embedding; Pathogenicity; Pathologic; Pathology; Patients; Peptide Hydrolases; Permeability; Play; Population; Production; Pruritus; Relapse; Role; Serum; Signal Pathway; Signal Transduction; Skin; Social Impacts; Spinal Cord; Staphylococcal Enterotoxin B; Stimulus; Structural Protein; Structure; Substance P; Substance P Receptor; T-Lymphocyte; TAC1 gene; TRPV1 gene; Testing; Time; Water; afferent nerve; base; claudin-1 protein; cost; cytokine; experimental study; filaggrin; imaging approach; innovation; insight; lymph nodes; mast cell; mouse model; new therapeutic target; receptor; response; skin barrier; skin disorder; skin lesion; skin organogenesis; uptake

Project Summary/Abstract  Atopic dermatitis (AD) is a chronic relapsing inflammatory disease of the skin, characterized by pruritus (severe  itching of the skin), eczema, and hypersensitivity to innocuous environmental substances, which affects 10-­ 20% of children worldwide. The etiology of AD is incompletely understood, but various types of immune or  structural cells and multiple cell signaling pathways are thought to contribute to the development of skin lesions  and immunological abnormalities in AD. The skin is a complex organ containing a large population of mast  cells (MCs) and innervated by an intricate network of abundant sensory nerve fibers, including “nociceptors” –  sensory nerves that are activated by harmful or potentially dangerous stimuli. Recent findings suggest that  subtypes of nociceptive sensory neurons, by importantly influencing specialized immune cells, can regulate the  development of both protective and pathogenic responses. Other recent studies have shown that mouse skin  MCs exhibit strong expression of genes encoding receptors in the Mas-­related G protein-­coupled receptors  (MRGPR) family (e.g., Mrgprb2: the receptor for the substance P [SP] in the mouse), through which MCs might  uniquely interact with nociceptors. The central hypothesis of this project is that interactions between Trpv1+,  Tac1+ (i.e., SP-­producing) nociceptors and Mrgprb2+ MCs play a critical role in the development of the skin  pathology and immunological abnormalities associated with type 2 skin inflammation. This hypothesis is based  on the following preliminary findings: (1) TRPV1 gene expression is increased in the skin of AD patients. (2-­4)  Using a mouse model of AD, in which epicutaneous exposure to Dermatophagoides farinae extract (Der f) and  staphylococcal enterotoxin B (SEB) induces a dermatitis whose skin pathology and gene expression pattern  are similar to those in human AD, we found that: (2) Trpv1+ nociceptors and MCs, as well as expression of the  Tac1 gene (encoding the precursor for SP), are required for dysregulation of claudin 1 structure, development  of AD-­like skin lesions, and production of Der f-­specific IgG1 and IgE;; (3) dermal MCs physically interact with  skin SP+ nociceptors;; and (4) MCs and Mrgprb2 are required for SP-­induced skin inflammation. We now wish  to extend these observations and explore their translational relevance by using state-­of-­the-­art genetic and cell  transfer studies in mice to understand the mechanisms of nociceptor/MC cross-­talk in the development of AD  skin pathology, impaired barrier function, and immunological abnormalities, and to use innovative imaging  approaches to analyze and compare nociceptor/MC interactions in lesional skin of mice and in humans with  AD. We think that the proposed studies will provide new insights into skin neuro-­immune interactions that can  influence type 2 skin inflammation, particularly those reflecting interactions between SP-­producing peptidergic  nociceptors and MCs, both in a mouse model of AD and in lesional skin of patients with AD. Accordingly, our  findings have the potential to identify new therapeutic targets for treating AD and perhaps other type 2 skin  disorders.

项目摘要/摘要 特应性皮炎（AD）是皮肤的慢性复发性炎症性疾病，其特征是瘙痒（严重 皮肤的瘙痒），湿疹和对无害环境物质的过敏，这会影响10- 全球20％的儿童。 AD的病因尚不完全理解，但各种类型的免疫或 认为结构细胞和多个细胞信号通路被认为有助于皮肤病变的发展 AD中的免疫异常。皮肤是一个复杂的器官，含有大量桅杆 细胞（MC），并通过复杂的丰富感觉神经纤维的网络支配，包括“伤害感受器” - 被有害或潜在危险刺激激活的感觉神经。最近的发现表明 重要的是影响专门的免疫细胞的伤害感受感觉神经元的亚型可以调节 保护性和致病反应的发展。其他最近的研究表明，小鼠皮肤 MC在MAS相关G蛋白偶联受体中表现出强烈的基因表达 （MRGPR）家族（例如MRGPRB2：鼠标中物质p [sp]的接受者），MC可以通过它 与伤害感受器的独特相互作用。该项目的中心假设是TRPV1+之间的相互作用 TAC1+（即SP产生）伤害感受器和MRGPRB2+ MCS在皮肤的发育中起着至关重要的作用 与2型皮肤炎症有关的病理和免疫异常。该假设是基于 根据以下初步发现：（1）AD患者的皮肤中TRPV1基因表达增加。 （2-4） 使用AD的小鼠模型，在该模型中，表皮暴露于皮肤po虫提取物（DERF）和 葡萄球菌肠毒素B（SEB）诱导皮肤病理和基因表达模式的皮炎 与人类AD中的相似，我们发现：（2）TRPV1+伤害感受器和MC，以及表达的表达 TAC1基因（编码SP的前体）是Claudin 1结构失调所必需的 类似AD的皮肤病变，以及Der F特异性IgG1和IgE的产生； （3）皮肤MC与 皮肤SP+伤害感受器;; （4）SP诱导的皮肤炎症需要MCS和MRGPRB2。我们现在希望 扩展这些观察结果并使用最先进的遗传和细胞探索IR转化相关性 在小鼠中转移研究，以了解Noisepector/MC串扰在AD发展中的机制 皮肤病理学，障碍功能受损和免疫学异常，并使用创新成像 分析和比较小鼠病变皮肤和人类的伤害感受器/MC相互作用的方法 广告。我们认为拟议的研究将为皮肤神经免疫相互作用提供新的见解 影响2型皮肤炎症，尤其是那些反映了SP产生Petidergic之间相互作用的炎症 在AD的小鼠模型和AD患者的病变皮肤中，伤害感受器和MC。根据同样的 发现有可能识别用于治疗AD以及其他2型皮肤的新的治疗靶标 疾病。