Caveolae as capacitors for oxygen

小凹作为氧气电容器

基本信息

  • 批准号:
    9245289
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 20.97万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-08-15 至 2019-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

ABSTRACT The life span of organisms differs widely among species: C. elegans live 14-25 days, mice for a couple of years, humans into their eighties on average, and organisms such as the giant clam can live upwards of 500 years. There are likely conserved mechanisms that regulate the efficiency of cell function in youth that declines with age, ultimately resulting in systemic and organismal failure and death. In spite of the large number of ideas that have been proposed to account for the loss in efficiency and function as an organism ages, no common integrative theory for aging that is evolutionarily conserved has been advanced and thus, represents a major gap in knowledge. The oxygen paradox highlights the mystery that O2 is so critical a fuel for the metabolic machinery of life, yet so toxic to all forms of life inhabiting this planet. The key to this paradox are the two simple, yet biologically fundamental redox reactions: the first reaction, which is essentially the reverse of photosynthetic water splitting, marks the dawn of eucarya in which mitochondria `respire' oxygen to enzymatically generate proton gradient fueling oxidative phosphorylation and the second reaction where O2 in excess is consumed to generate reactive species that induce damage. To maximize the first reaction and minimize the second, life needed to maintain oxygen levels under tight control. It has been proposed that the evolutionary response to this paradox was to create cholesterol within membranes as a way to “tame” oxygen and allow for its biologic use as an energy source and as a primary feature that links membranes and metabolism. We hypothesize that caveolin, a scaffolding protein that organizes cholesterol into membrane microdomains, exists as a “capacitor” to create the efficiency of metabolism in youth through regulation of membrane oxygen and that with aging, caveolin expression is decreased in certain organs, thereby leading to increased oxygen toxicity. We further propose that this toxicity can be limited by re-expression of caveolin in the setting of advanced age. The following specific aims will be studies: Specific Aim 1: Determine what aspects of caveolin serve as membrane oxygen capacitors. Specific Aim 2: Determine the impact of age and caveolin expression on organ oxygen storage capacity and toxicity.
抽象的 生物体的寿命因物种而异:秀丽隐杆线虫的寿命为 14-25 天,小鼠的寿命为数天 年,人类平均寿命为 80 多岁,巨蛤等生物的寿命可达 500 岁以上 可能存在一些保守的机制来调节青少年细胞功能效率的下降。 随着年龄的增长,最终导致全身和有机体衰竭和死亡。 为解释有机体老化时效率和功能损失而提出的想法,没有 进化上保守的共同衰老综合理论已经被提出,因此,代表 氧气悖论凸显了氧气对于生命如此重要的燃料这一谜团。 生命的代谢机制,但对居住在这个星球上的所有形式的生命都具有如此大的毒性。 两个简单但生物学上基本的氧化还原反应:第一个反应,本质上是相反的 光合水分解,标志着真核生物的黎明,其中线粒体“呼吸”氧气 酶促产生质子梯度,促进氧化磷酸化和第二个反应,其中 O2 过量的物质被消耗以产生引起损害的活性物质,以最大化第一反应和 最大限度地缩短第二个,即维持严格控制下的氧气水平所需的寿命。 对这一悖论的进化反应是在细胞膜内产生胆固醇,作为“驯服”氧气的一种方式 并允许其作为能源和连接膜和膜的主要特征的生物用途 我们采用了小窝蛋白,一种将胆固醇组织成膜的支架蛋白。 微结构域作为“电容器”存在,通过调节 膜氧和随着衰老,某些器官中的小窝蛋白表达减少,从而导致 我们进一步提出,可以通过在中小窝蛋白的重新表达来限制这种毒性。 高龄的设定将进行以下具体目标的研究: 具体目标1:确定什么。 Caveolin 的各个方面充当膜氧电容器 具体目标 2:确定年龄和年龄的影响。 Caveolin 表达对器官储氧能力和毒性的影响。

项目成果

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