Harnessing "omics": A Systems Biology approach to discovery of biological pathways in placental development and parturition

利用“组学”：系统生物学方法发现胎盘发育和分娩的生物途径

• 批准号: 9302935
• 负责人: Louis J Muglia
• 金额: $ 66.81万
• 依托单位: CINCINNATI CHILDRENS HOSP MED CTR
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-10 至 2022-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9302935
• 关键词: Accounting; Algorithms; Archives; Biochemical Pathway; Biological; Biological Assay; Biological Markers; Birth; Blood; Clinical Research; Data; Databases; Development; Ethics; Fetal Growth; Fetal Growth Retardation; First Pregnancy Trimester; Future; Gene Expression; Gene Expression Regulation; Gene Targeting; Generations; Genes; Genetic Transcription; Goals; Growth; Growth and Development function; Human; Institutes; Knowledge; Lead; Length; Machine Learning; Medical; Medical center; Methodology; Modeling; Molecular; Molecular Profiling; Monitor; Pathologic; Pathway Analysis; Pathway interactions; Pediatric Hospitals; Peptides; Peripheral; Placenta; Placental Biology; Placental Insufficiency; Placentation; Pre-Eclampsia; Pregnancy; Pregnancy Outcome; Premature Birth; Prevention; Proteins; Proteomics; Public Health; Role; Sampling; Signal Pathway; Source; System; Systems Biology; Testing; Tissues; United States National Institutes of Health; Urine; Work; adverse pregnancy outcome; biomarker panel; database design; effective intervention; fetal; genome-wide; infant death; insight; longitudinal analysis; maternal serum; metabolomics; premature; prevent; prospective; transcription factor; transcriptomics

PROJECT SUMMARY  Our  goal  in  this  proposal  is  to  identify  biological  networks  involved  in  synchronizing  placental  growth  and  maturity. To accomplish this goal, we have established a collaborative effort between the Center for Prevention  of  Preterm  Birth  at  Cincinnati  Children’s  Hospital  Medical  Center  (CCHMC)  and  the  Institute  for  Systems  Biology (ISB) in Seattle to conduct a systems level analysis of “omics” data. Perturbed growth and maturity can  lead  to  placental  insufficiency,  which  underlies  a  significant  proportion  of  adverse  pregnancy  outcomes,  such  as preterm birth.  A paucity of knowledge regarding normal placental development and maturity greatly hinders  any  study  of  placental  insufficiency.  Placental  growth  and  development  occurs  throughout  gestation  and  reaches maturity at term. Therefore, it is critical to identify the networks involved and to assess them over the  length of gestation. Our central hypothesis is that key biological networks vital to placental growth and  maturity  can  be  identified  through  the  intersection  of  transcriptomic,  proteomic,  and  metabolomics  data  from  term  and  preterm  placentae.  Furthermore,  utilizing  longitudinal  proteomics  and  metabolomics  data,  we  can  determine  how  those  pathways  change  over  gestation  and  differ  between  normal  and  preterm  placentae. We will test this hypothesis through the following aims:   Aim  1:  Identification  of  key  gene  and  metabolite  signatures  involved  in  placental  development  by  analyzing  longitudinal  “omics”  data.  Using  publically  available  transcriptomic  data,  we  will  generate  a  molecular profile of expressed genes in placental development throughout gestation.  We will also determine  the  placental  secretome  and  identify  biomarker  signatures  that  appear  in  maternal  urine  that  reflect  placental  maturation.   Aim  2:  Identification  of  molecular  pathways  associated  with  placental  maturity.  We  will  utilize  network  topology algorithms to identify changes in molecular pathways in preterm and term placentae. These data will  be  combined  with  publically  available  data  to  identify  molecular  pathways  and  genes  within  those  pathways  that differ between term and preterm placentae to provide insight into placental maturity.   Aim 3: Generation of a placenta-­specific transcriptional network for identifying regulatory mechanisms  involved  in  placental  maturity.  We  will  construct  genome-­scale,  tissue  specific  models  of  placental  transcriptional  regulatory  networks  using  our  newly-­developed  Transcriptional  Regulatory  Network  Analysis  (TRENA)  approach,  which  leverages  a  wealth  of  information  from  the  NIH’s  ENCODE  project.  We  will  characterize  which  transcriptional  regulators  are  most  likely  responsible  for  perturbed  gene  expression,  their  signaling pathways and downstream targets. Previously unknown or understudied networks or genes identified  targeted for further analyses in placental growth and maturity and future prospective clinical studies.

项目摘要 我们在此提案中的目标是确定涉及同步的生物网络，并 到期。为了实现这一目标，我们在预防中心之间建立了合作的努力 辛辛那提儿童医院医疗中心（CCHMC）和系统研究所的早产 西雅图的生物学（ISB）对“ OMICS”数据进行系统级别分析。扰动的生长和成熟度可以 导致位置功能不全，这是不良妊娠结局的很大比例的基础 作为早产。缺乏知识的常规占地发展和极大的阻碍 任何对占地不足的研究。胎盘生长和发展发生在整个妊娠和 学期到期。因此，至关重要的是确定所涉及的网络并根据 妊娠长度。我们的核心假设是，关键的生物网络对胎盘生长和 可以通过转录组，蛋白质组学和代谢组的交点来识别成熟度 学期和早产的数据。此外，使用纵向保护热带和代谢组学 数据，我们可以确定这些途径如何改变妊娠和正常和早产之间的不同 斑块。我们将通过以下目的检验这一假设： 目标1：通过 分析纵向“ OMICS”数据。使用公开可用的转录组数据，我们将生成一个 在妊娠期间，表达基因的分子谱。我们还将确定 胎盘秘密并识别出现反映胎盘的物质尿液中的生物标志物特征 成熟。 AIM 2：鉴定与位置成熟度相关的分子途径。我们将利用网络 拓扑算法以鉴定早产和术语plicetae中分子途径的变化。这些数据将 与公开可用的数据结合使用，以识别这些途径中的分子途径和基因 在学期和早产之间有所不同，以洞悉安慰成熟度。 目标3：生成胎盘特异性转录网络，用于识别调节机制 参与占地成熟度。我们将构建基因组规模的斑点特定模型 使用我们新开发的转录调节网络分析的转录调节网络 （TRENA）方法，该方法利用NIH的编码项目中的大量信息。我们将 表征哪些转录调节剂最有可能导致扰动基因表达， 信号通路和下游目标。以前未知或理解的网络或基因已识别 针对进一步分析位置生长和成熟度以及未来的前瞻性临床研究。