Role of IRF4 in T helper cell fate decisions

IRF4 在 T 辅助细胞命运决定中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9205296
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-12-01 至 2019-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Well executed cell fate choices of CD4+ T helper (Th) cells into effector Th1, Th2, or Th17 which control microbicidal actions of innate immune cells or into T follicular helper (Tfh) cells which control B cell and antibody responses are essential for vaccine-elicited memory responses and immune protection. Signal regulated transcription factor networks coordinate Th cell fate decisions. The proposed studies address the central hypothesis that TCR affinity-based induction of graded IRF4 expression functions to control alternate T helper cell fate choices. It has been shown that variations in TCR affinity for pMHC play a determining role in Th cell fate choices by somehow regulating the expression of the Blimp-1/Bcl6 transcription factors, important for T effector/Tfh, respectively. The challenges that remain are to identify the TCR-proximal molecular determinants and how they function to establish the distal pattern of Blimp-1 and Bcl6 expression. Important insight comes from our recent demonstration that, in B cells, expression of IRF4 functions as a switch to apportion the frequency of Bcl6-expressing Germinal Center (GC) B cells and Blimp-1-expressing plasma cells. This pivotal function of IRF4 is due to its ability to directly activate either side of the cl6-Blimp-1 negative feedback loop depending on whether IRF4 cellular concentrations are transient/low or whether they are sustained/high, respectively. Notably, IRF4 expression dynamics is set by the intensity of B cell antigen receptor (BCR) signaling such that increased antigen affinity/avidity augments IRF4 levels. Our findings in B cells as well as our evidence that a TCR � IRF4 � Bcl6/Blimp-1 axis may operate in Th cell fate gene regulatory networks raise the possibility that TCR signal strength sets forth a dynamic of IRF4 expression that in turn functions to control the proportions of Blimp-1-expressing effector Th1 cells or Bcl6-expressing Tfh cells. We will test this hypothesis by determining the relationship between TCR signal strength and IRF4 expression dynamics in vivo (Aim 1). In Aim 2, we will determine whether TCR-induced variations in IRF4 levels correlate with outcomes in Th cell fate choice. Importantly, to establish whether observed outcomes are dependent on IRF4 expression levels (as opposed to other factors controlled by the TCR) we will use an Irf4-inducible mouse model that we developed to modulate the timing and levels of IRF4 expression. Lastly, in Aim 3, we will determine how TCR signal strength dependent control of IRF4 expression levels are wired within Th cell fate gene regulatory networks to enable appropriate Th cell fate choices. Overall, we expect to establish whether TCR- regulated dynamics of IRF4 expression functions as a Th cell fate switch. Our studies seek to reveal cell intrinsic mechanisms of Th cell fate choice that could define unique targets and strategies to enhance the efficacy of future vaccines.
描述(由申请人提供):CD4+辅助性T细胞(Th)细胞分化为控制先天免疫细胞杀菌作用的效应子Th1、Th2或Th17或控制B细胞和滤泡辅助性T细胞(Tfh)的细胞命运选择良好。抗体反应对于疫苗引发的记忆反应和免疫保护至关重要,所提出的研究提出了基于 TCR 亲和力诱导的中心假设。分级 IRF4 表达功能可控制替代 T 辅助细胞命运选择 已表明,TCR 对 pMHC 亲和力的变化通过某种方式调节 Blimp-1/Bcl6 转录因子的表达,在 Th 细胞命运选择中发挥决定性作用,这对 Th 细胞命运选择至关重要。 T 效应器/Tfh 分别面临的挑战。 仍有待确定 TCR 近端分子决定因素以及它们如何发挥作用来建立 Blimp-1 和 Bcl6 表达的远端模式。重要的见解来自我们最近的证明,即在 B 细胞中,IRF4 的表达充当分配频率的开关。表达 Bcl6 的生发中心 (GC) B 细胞和表达 Blimp-1 的浆细胞的 IRF4 的这一关键功能归因于其直接激活两侧的能力。 cl6-Blimp-1 负反馈环路分别取决于 IRF4 细胞浓度是否短暂/低或是否持续/高。值得注意的是,IRF4 表达动态由 B 细胞抗原受体 (BCR) 信号强度决定,从而增加。我们在 B 细胞中的发现以及我们的证据表明,抗原亲和力/亲和力会增强 IRF4 水平。 TCR�IRF4�Bcl6/Blimp-1轴可能在Th细胞命运基因调控网络中运作,这增加了TCR信号强度设定IRF4表达动态的可能性,而IRF4表达动态反过来又控制表达Blimp-1的效应子Th1的比例我们将通过确定 TCR 信号强度和体内 IRF4 表达动态之间的关系来检验这一假设(目标 1)。将确定 TCR 诱导的 IRF4 水平变化是否与 Th 细胞命运选择的结果相关。重要的是,为了确定观察到的结果是否依赖于 IRF4 表达水平(而不是 TCR 控制的其他因素),我们将使用 Irf4 诱导的。我们开发的用于调节 IRF4 表达时间和水平的小鼠模型最后,在目标 3 中,我们将确定如何在 Th 细胞命运基因调控网络中连接 TCR 信号强度依赖性控制 IRF4 表达水平,以实现适当的 Th 细胞命运。总体而言,我们希望确定 TCR 调节的 IRF4 表达动态是否作为 Th 细胞命运开关发挥作用,从而揭示 Th 细胞命运选择的细胞内在机制,从而确定增强功效的独特靶点和策略。未来的疫苗。

项目成果

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