Integrated approach to determine equivalence in complex drug mixtures

确定复杂药物混合物等效性的综合方法

• 批准号: 8881515
• 负责人: RAM SASISEKHARAN
• 金额: $ 60万
• 依托单位: MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2014-09-10 至 2017-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/8881515
• 关键词: Integrated; approach; determine; equivalence; complex

PROJECT SUMMARY  Heterogeneity and complexity of biopharmaceutical agents developed over the past decade or so can be defined  at two levels. First, in the case of protein systems such as monoclonal antibodies, the primary source of heterogeneity  arises  from  glycosylation  post‐translational  modifications  mainly  at  the  conserved  N‐linked  glycosylation  sites  in  the  constant  (Fc)  region  of  the  heavy  chain.  The  Fc  glycosylation  plays  a  role  in  maintaining  antibody  stability  and  also  contributes  to  binding  with  Fc  gamma  receptor  isoforms  that  in  turn  mediate  effector  functions  such  as  antibody  dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Second, in the case of complex drugs such as heparin or low molecular weight  heparin (LMWH) etc. the main component of the drug is a heterogeneous mixture of linear (in the case of heparin) or  branched glycan polymers with a molecular weight and anionic charge distribution. Developing follow‐on (or generic)  versions of such complex biopharmaceutical mixtures is therefore in constant need for new technologies to define and  characterize these mixtures as comprehensively as possible from the standpoint of chemical and biological equivalence.  Despite  these  advances,  there  remain  gaps  in  linking  glycosylation  heterogeneity  with  antibody  efficacy  and  adverse effects such as those related to host immune response to a human antibody generated in a non‐human cell line.  In the case of complex glycan drugs such as heparin and LMWH, there is a larger gap in linking mixture properties with  biological action of the drug. For example, despite the fact that heparin has been quality controlled and used in clinic for  several decades, a serious global health crisis associated with administration of heparin emerged in early March 2008  which was later identified by us and others to be associated with an unnatural glycosaminoglycan contaminant species.  We have extensive experience in characterizing complex biopharmaceutical mixtures in terms of their structural  attributes  and  how  these  attributes  impinge  on  their  function.  A  central  component  of  our  approach  is  the  ability  to  employ  a  computational  framework  that  we  had  built  over  the  past  decade  or  so  in  integrating  diverse  datasets  pertaining  to  complex  glycan  mixtures.  This  framework  permitted  us  to  incorporate  orthogonal  datasets  including  analytical and functional data to get to the bottom of structure‐function relationships of complex glycan mixtures. In this  proposal  we  seek  to  build  on  this  computational  platform  and  our  extensive  experience  to  build  a  robust  set  of  integrated  tools  and  algorithms  to  determine  the  extent  of  characterization  required  for  establishing  equivalence  for  therapeutics that are used in the clinic. Through the studies proposed here, we believe that we will make a contribution  towards  determining  criteria  for  sufficiency  in  characterization  of  complex  therapeutic  agents  in  establishing  equivalence.

项目摘要 可以定义在过去十年左右发展的生物制药剂的异质性和复杂性 在两个级别。首先，在蛋白质系统（例如单克隆抗体）的情况下，异质性的主要来源 翻译后的糖基化主要是在保守的N连接糖基化位点上产生的 重链的常数（FC）区域。 FC糖基化在维持抗体稳定性中起作用，也起作用 有助于与FC Gamma接收器同工型结合，而FC伽马接收器同工型又有媒体效应函数（例如抗体） 依赖性细胞毒性（ADCC）。其次，对于复杂的药物（例如肝素或低分子量） 肝素（LMWH）等。药物的主要成分是线性的异质混合物（在肝素的情况下）或 具有分子量和阴离子电荷分布的分支聚糖聚合物。开发后续（或通用） 因此，这种复杂的生物药物混合物的版本一直需要新技术来定义和 从化学和生物等效性的角度，尽可能全面地表征这些混合物。 尽管有这些进步，但将糖基化异质性与抗体有效性和抗体有效性和 不良反应，例如与非人类细胞系中产生的人类抗体的宿主免疫反应有关的不利影响。 对于复杂的聚糖药物（例如肝素和LMWH），将混合物特性与 该药物的生物作用。例如，尽管肝素已在诊所中受到控制和使用的事实 几十年来，与肝素的管理有关的严重全球健康危机于2008年3月上旬出现 后来，我们和其他人确定与非天然糖胺聚糖污染物物种有关。 我们在表征复杂的生物药物混合物方面有丰富的经验 属性以及这些属性如何影响其功能。我们方法的一个核心组成部分是能够 员工在整合多种数据集时，我们在过去十年左右的时间里建立了一个计算框架 与复杂的聚糖混合物有关。该框架使我们能够合并正交数据集 分析和功能数据以进入复杂聚糖混合物的结构功能关系的底部。在这个 提案我们寻求在这个计算平台和我们的丰富经验上建立一组强大的一组 集成工具和算法，以确定建立等价的表征程度 诊所中使用的治疗剂。通过这里提出的研究，我们相信我们将做出贡献 旨在确定复杂治疗剂在建立复杂治疗剂表征方面的足够标准 等价。